YY,0970(代替YY,0970-2013)医疗保健产品灭菌,一次性使用动物源性医疗器械液体化学灭菌剂,医疗器械灭菌过程特征、开发、确认和常规控制要求
ICS
11.080.01 CCS
点击此处添加 CCS 号 YY 中 华 人 民 共 和 国 医 药 行 业 标 准 YY 0970—XXXX 代替 YY 0970-2013
医疗保健产品灭菌 一次性使用动物源性医疗器械的液体化学灭菌剂 医疗器械灭菌过程的特征、开发、确认和常规控制的要求 Sterilization of health care products—liquid chemical sterilizing agents for single-use medical devices utilizing animal tissues and their derivatives—Requirements for characterization,development,validation and routine control of a sterilization process for medical device (ISO 14160:2020,MOD) （征求意见稿）
（本草案完成时间：2021.02.03）
XXXX - XX - XX 发布 XXXX - XX - XX 实施 国家药品监督管理局
发 布
YY 0970—XXXX I 目 次 前言 ................................................................................. II 引言 ................................................................................. IV 1
范围 ............................................................................... 1 2
规范性引用文件 ..................................................................... 1 3
术语和定义 ......................................................................... 1 4
通则 ............................................................................... 4 5
灭菌剂特征 ......................................................................... 4 6
过程和设备特征 ..................................................................... 5 7
产品定义 ........................................................................... 6 8
过程定义 ........................................................................... 7 9
确认 ............................................................................... 7 10
常规监视和控制 ................................................................... 10 11
产品灭菌放行 ..................................................................... 11 12
保持灭菌过程有效性 ............................................................... 11 附录 A（资料性）
YY/T 0567 与 ISO 13408 各部分之间的一致性程度 ........................ 13 附录 B（资料性）
应用指南 ............................................................ 14 附录 C（规范性）
灭菌过程杀灭率的确定 ................................................ 22 附录 D（资料性）
微生物杀灭效果（见 5.3）、过程定义（见第 8 章）及微生物性能鉴定（见 9.4.2）流程图 ............................................................................... 25 参考文献 ............................................................................. 26
YY 0970—XXXX II
前 言 本文件的全部技术内容为强制性。
本文件按照GB/T 1.1—2020《标准化工作导则
第1部分：标准化文件的结构和起草规则》的规定起草。
本文件代替YY 0970-2013《含动物源材料的一次性使用医疗器械的灭菌 液体灭菌剂灭菌的确认与常规控制》。与YY 0970-2013相比，主要差异如下：
—— 修改了标准名称； ——增加了GB/T 16886.1、GB/T16886.17、YY/T 0567（所有部分）等规范性引用文件（见第2章），删除了ISO 9001：1994、ISO 9002：1994、ISO 11138-1：1994、ISO 11737-1：1995、ISO 13408-1：1998等规范性引用文件（见2013年版的第2章）； ——增加了“安装鉴定”（见3.8）、“运行鉴定”（见3.11）、“参数放行”（见3.12）、“产品族”（见3.14）、“再鉴定”（见3.16）、“规定”（见3.17）、“替代品”（见3.24）、“无菌检验”（见3.25）、“组织”（见3.26）的术语和定义； ——修改了“维持时间”的术语和定义（见3.5，2013年版的3.6）； ——修改了术语“性能鉴定”和定义（见3.13，2013年版的3.11）； ——删除了“试运行”的术语和定义（见2013年版的3.4）； ——删除了“灭菌前计数”的术语和定义（见2013年版的3.12）； ——删除了“产品适用性”的术语和定义（见2013年版的3.13）； ——删除了“过程开发”的术语和定义（见2013年版的3.14）； ——删除了“重新确认”的术语和定义（见2013年版的3.15）； ——删除了“活菌计数”的术语和定义（见2013年版的3.21）； ——增加了“通则”（见第4章）、“灭菌剂特征”（见第5章）、“过程和设备特征”（见第6章）、“产品定义”（见第7章）、“过程定义”（见第8章）、“保持灭菌过程有效性”（见第12章）、“YY/T 0567与ISO 13408两项标准各部分之间的一致性程度”（见附录A）、“灭菌过程杀灭率的确定”（见附录C）、“微生物杀灭效果、过程定义及微生物性能鉴定流程图”（见附录D）等技术内容。
——修改了章节“确认”（见第9章，2013年版的第5章）； —— 修改了章节“常规监视和控制”（见第 10 章，2013 年版的第 6 章）； ——修改了“应用指南”（见附录B，2013年版的附录A）。
本文件使用重新起草法修改采用ISO 14160：2020《医疗保健产品灭菌 一次性使用动物源性医疗器械的液体化学灭菌剂 医疗器械灭菌过程的特征、开发、确认和常规控制的要求》。
本文件与ISO 14160：2020的技术性差异以及原因如下：
——关于规范性引用文件，本标准做了具有技术性差异的调整，以适应我国的技术条件，调整的情况集中反映在第2章“规范性引用文件”中，具体调整如下：
用等同采用国际标准的 GB/T 16886.1 代替了 ISO 10993-1（见第 7 章）； 用等同采用国际标准的 GB/T 16886.17 代替了 ISO 10993-17（见第 1 章，第 7 章）； 用等同采用国际标准的 GB/T 19973.1 代替了 ISO 11737-1（见第 7 章，第 8 章，第 9 章，第 10 章，附录 B）； 用 YY/T 0567（所有部分）代替 ISO 13408（所有部分），两项标准各部分之间的一致性程度见附录 A； —— 删除了术语“医疗器械”的定义，为避免与我国法规中的“医疗器械”定义相冲突。
本文件做了下列编辑性修改：
—— 用“本标准”代替“本国际标准”； —— 删除了国际标准的前言； 请注意本文件的某些内容可能涉及专利，本文件的发布机构不承担识别这些专利的责任。
本文件由国家药品监督管理局提出。
本文件由全国消毒技术与设备标准化技术委员会（SAC/TC 200）归口。
本文件起草单位：上海微创医疗器械（集团）有限公司、广东省医疗器械质量监督检验所、苏州杰成医疗科技有限公司、山东省医疗器械产品质量检验中心。
YY 0970—XXXX III 本文件主要起草人：
本文件所代替标准的历次版本发布情况为：
——YY 0970-2013。
YY 0970—XXXX IV
引 言 无菌医疗器械是一种无存活微生物的产品。本标准规定了灭菌过程的确认和常规控制要求，当医疗器械必须以无菌的形式提供时，在其灭菌前应将各种非预期的微生物污染降至最低。即便医疗器械产品是在满足医疗器械质量管理体系（例如：YY/T 0287-2017）要求的标准制造条件下生产出来的，灭菌前仍可能会带有少量的微生物。灭菌的目的是灭活微生物，从而使非无菌产品转变为无菌产品。
采用医疗器械灭菌的物理因子和/或化学因子对纯种培养微生物灭活的动力学一般能用存活微生物数量与灭菌程度的指数级关系进行很好的描述。这就意味着无论灭菌程度如何，必然存在微生物存活的概率。对于已确定的处理而言，微生物的存活概率取决于微生物的数量、抗力及处理过程中微生物存在的环境。因此，不能保证一批经过灭菌处理的医疗器械中的任何一个是无菌的，批量产品的无菌被定义为在其中一个医疗器械中存在活微生物的概率。
其它一些因素也需引起注意，包括所用原材料和/或其部件的微生物状态（生物负载）及其随后的贮存，以及产品生产、装配和包装环境的控制（见YY/T 0287-2017）。
YY/T 0287-2017规定了医疗器械生产质量管理体系的要求。该质量管理体系标准认为，制造中的有些过程有效性不能完全通过后续产品的检验和测试来验证，灭菌就是这样的特殊过程。因此，应对灭菌过程进行确认，对灭菌过程性能进行常规监视并对设备进行维护。
动物组织及其衍生物用作某些医疗器械的组成部分，可能会比非动物来源的材料使医疗器械具有更好的性能。医疗器械中动物源性材料的范围和数量各不相同，这些材料可以是构成器械的主要部件，也可以是产品的涂层或浸渗剂，也可以是生产过程中所用的辅助材料。
如适用于本标准，则要求提供液体化学灭菌过程对一次性使用动物源性医疗器械具有适宜的灭菌效果。医疗器械最常使用的灭菌方式是湿热、干热、辐照和环氧乙烷灭菌。有些动物源性医疗器械可能适用于这些常规灭菌方式（如历史上，羊肠缝合线曾使用辐照灭菌），而另一些医疗器械，如生物心脏瓣膜或组织补片，则不适用于传统灭菌过程。人们已经认识到，在这些特殊情况下必须使用其它灭菌方式。为使医疗器械在灭菌后仍保持组织所需的物理性能，与其他灭菌方式相比更常选用液体化学灭菌。全部或部分用动物源性医疗器械的液体化学灭菌，代表着一类有效灭菌过程建立的特殊情况。同其他灭菌方式一样，液体化学灭菌过程在作为常规使用之前，需要证实和记录其有效性。
液体化学灭菌要求确定生物负载的微生物类型及其对灭菌过程的抗力，以确定适当的参考微生物，该微生物可以是公认的生物指示物也可以是从生物负载中分离的微生物。根据本标准的要求，要确保液体化学灭菌过程的微生物杀灭是可靠的和可再现的，从而可以有充足的理由预测，灭菌后的产品上存在活微生物的概率很低。无菌保证水平（SAL）由制定法规的的主要部门确定，因地区或国家而异（例如：EN 556-1和ANSI/AAMI ST67）。
暴露于得到适当确认和准确控制的灭菌过程不是确保产品无菌并适合于预期用途的唯一因素。因此，还需考虑以下方面：
a) 动物组织来源和获得条件； b) 使用的原料和/或组件的微生物状况； c) 用于产品的清洗和消毒程序的常规控制； d) 产品制造、装配和包装过程中的环境控制； e) 设备和过程的控制； f) 人员及其卫生的控制； g) 产品包装方式和包装材料；和 h) 产品的贮存条件。
YY 0970—XXXX 1
医疗保健产品灭菌 一次性使用动物源性医疗器械的液体化学灭菌剂 医疗器械灭菌过程的特征、开发、确认和常规控制的要求 范围 本标准规定了对全部或部分来源于动物材料的一次性使用医疗器械进行灭菌的液体化学灭菌剂的特征，以及灭菌开发、确认、过程控制和监控的要求。
本标准还规定了液体化学灭菌过程中细菌和真菌污染的风险控制，与其它微生物相关的风险可使用其他方法进行评估（见注 1）。
本标准不适用于：
—— 人体来源的材料； —— 病毒和传染性海绵状脑病（TSE）灭活的确认（见注 2 和注 3）； —— 原生动物和寄生虫灭活或消除的确认； —— 生产过程中降低生物负载的处理过程（见注 4）； —— 灭菌过程对医疗器械使用适宜性的测试评估（见注 5）； —— 医疗器械中灭菌剂残留水平的制定（见注 6）； 注1：依据YY/T 0771.1的描述，动物源性医疗器械风险管理原则的优先应用是十分重要的。ISO18362提供了基于细胞的医疗保健产品生产过程的微生物风险控制。
注2：液体化学灭菌剂通常用于医疗器械中的动物组织灭菌，可能对传染性海绵状脑病（TSE）例如牛海绵状脑病（BSE）或瘙痒病的致病因子灭活不起作用。因此不宜使用本标准的方法来确认这一类传染因子的灭活。与动物材料的来源、收集与处置相关的风险控制见YY/T 0771.2。
注3：病毒和TSE致病因子的灭活或/和消除的确认见YY/T 0771.3。
注4：动物源性医疗器械的生产过程经常包括化学试剂接触，这可以显著减少医疗器械的生物负载。在生产过程之后，医疗器械暴露于特定的灭菌过程中。
注5：此类试验是医疗器械设计和开发中的关键组成部分。
注6：GB/T 16886.17规定了建立灭菌剂残留可接受限量的方法。
注7：质量管理体系标准（见YY/T 0287）可用于包括灭菌过程在内的所有生产阶段的控制。
规范性引用文件 下列文件中的内容通过文中的规范性引用而构成本文件必不可少的条款。其中，注日期的引用文件，仅该日期对应的版本适用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件。
GB/T 16886.1 医疗器械生物学评价 第1部分：风险管理过程中的评价与试验（GB/T 16886.1-2011，ISO 10993-1：2009，IDT）
GB/T 16886.17 医疗器械生物学评价 第17部分：可沥滤物允许限量的建立（GB/T 16886.17-2005，ISO 10993-17：2002，IDT）
GB/T 19973.1 医疗器械的灭菌 微生物学方法 第1部分：产品上微生物总数的测定（GB/T 19973.1-2015，ISO 11737-1：2006，IDT）
YY/T 0567（所有部分）
医疗保健产品的无菌加工[ISO 13408（所有部分）
术语和定义 请选择适当的引导语
批 batch 在确定生产周期中生产的，预期或假设具有相同特征和质量的一定产品的数量。
[来源：ISO 11139:2018,3.21]
YY 0970—XXXX 2
生物负载 bioburden 产品和/或无菌屏障系统表面或内部存活微生物的总数。
[来源：ISO 11139:2018,3.23]
载体 carrier 放置试验微生物的支持材料。
[来源：ISO 11139:2018,3.33]
D 值 D value 在规定的条件下，灭活试验微生物总数的90％所需的时间或剂量。
[来源：ISO 11139:2018,3.75]
维持时间 holding time 过程参数保持在规定允差范围内的阶段。
[来源：ISO 11139:2018,3.133] 灭活曲线 inactivation curve 显示在规定的条件下随暴露于微生物因子的递增而降低的微生物总数的图表。
[来源：ISO 11139:2018,3.137]
染菌载体 inoculated carrier 在其表面或内部接种规定数量测试菌的支持性材料。
[来源：ISO 11139:2018,3.144]
安装鉴定 installation qualification/IQ 用客观证据来建立过程设备和辅助系统安装的所有关键性能符合已批准规范的过程。
[来源：ISO 11139:2018,3.220.2]
液体化学灭菌剂 liquid chemical sterilizing agent 在规定条件下实现无菌且有足够灭菌活性的化学溶液（液体）。
[来源：ISO 11139:2018,3.288]
微生物灭活/灭活（microbial inactivation/ inactivation）
微生物生长和/或繁殖能力的减少。
[来源：ISO 11139:2018,3.172]
运行鉴定 operational qualification/OQ 证明已安装的设备按运行程序使用时能在预定限值内运行，获得并形成文件化证据的过程。
[来源：ISO 11139:2018,3.220.3]
参数放行 parametric release
YY 0970—XXXX 3 根据能证明灭菌过程参数在规定允差范围内的记录，声明该产品无菌。
[来源：ISO 11139:2018,3.193]
性能鉴定 performance qualification 用客观证据来建立，在预期条件下，生产过程可以持续生产出满足所有预期要求的产品的过程。
[来源：ISO 11139:2018,3.220.4]
产品族 product family 以被确认为相同的评估和处理目的的相似属性区分的产品集合或子集合。
[来源：ISO 11139:2018,3.218]
参考微生物（reference microorganism）
公认的菌种保存库获得的菌株。
[来源：ISO 11139:2018,3.228]
再鉴定 requalification 为证实某一规定过程持续合格而重新进行的部分确认活动。
[来源：ISO 11139:2018,3.220.5]
规定 specify 在批准的文件内详细说明。
[来源：ISO 11139:2018,3.259]
无菌的 sterile 无存活微生物的。
[来源：ISO 11139:2018,3.271]
无菌屏障系统（sterile barrier system/SBS）
为了产品在使用时保持无菌，防止微生物进入的最低限度的包装。
[来源：ISO 11139:2018,3.272]
无菌 sterility 无微生物存活的状态。
[来源：ISO 11139:2018,3.274] 注：
实际上，绝对无微生物存活的状态是无法被证实的。
灭菌保证水平（sterility assurance level/SAL ）
灭菌后产品上出现单个活微生物的概率。
[来源：ISO 11139:2018,3.275] 注：
SAL为基于10的负指数。
灭菌 sterilization
YY 0970—XXXX 4 经确认的使产品无存活微生物的过程。
[来源：ISO 11139:2018,3.277] 注：
在灭菌过程中，微生物的灭活特性用指数函数表示，因此，任何单件产品上活微生物的存在可以用概率表示。概率可以减少到很低，但不可能降到零。
贮存液
storage solution
用以保存最终状态医疗器械的液体。
[来源：ISO 11139:2018,3.290]
替代品 surrogate product
在灭菌过程的替代产品和与实际产品相当的模拟物。
[来源：ISO 11139:2018,3.291]
无菌检验 test for sterility 产品经过灭菌过程或无菌加工过程处理后，按照药典上的规定对产品进行的技术操作。
[来源：ISO 11139:2018,3.298]
组织 tissue 细胞组织、细胞及其细胞外成分、或细胞外成分。
[来源：ISO 11139:2018,3.303]
确认 validation 通过提供满足规定的预期用途或应用要求的客观证据的确认的过程。
注1：
确认的客观证据是实验或例如进行选择计算或文件评审等其他测算的形式。
注2：
“确认的”通常是指定的相应状态。
注3：
确认的使用环境可以是真实的或模拟的。
注4：
对于液体化学灭菌剂的灭菌可作为一个整体方案进行确认，包括安装鉴定、运行鉴定和性能鉴定。
通则 灭菌过程的开发、确认和常规控制是医疗保健产品实现的关键因素。为确保本文件规定要求的一致实施，需建立、实施和维护必要的过程。与灭菌过程的设计、确认和常规控制相关的特别重要的过程包括但不限于：
—— 文件控制，包括记录； —— 管理职责的分配； —— 提供足够的资源，包括胜任的人力资源和基础设施； —— 外部供方的产品控制； —— 全过程产品的标识和追溯性，和 —— 不合格品的控制。
注：
YY/T 0287-2017涵盖了医疗器械质量管理体系的所有阶段以达监管目的。医疗保健产品的国家和/或地区法规要求条款需实施全质量管理体系且需合格评定机构评定。
应规定为满足本文件要求使用的所有设备（包括测试设备）的校准过程。
灭菌剂特征
YY 0970—XXXX 5 通则 本条款内容包括定义液体化学灭菌剂，证明其灭菌效果，识别影响灭菌效果的因素，评估接触液体化学灭菌剂对材料的影响，并识别人员安全和环境保护的要求。
注：
有些情况贮存溶液用于液体化学灭菌剂，这种情况下条款5的要求适用于贮存溶液、医疗器械和无菌屏障系统的内表面。
灭菌剂 1.1.1 应规定液体化学灭菌剂的要求，这些规定应包括（如适用）：
a) 液体化学灭菌剂配方，包括活性成分的浓度和 pH 值； b) 失效日期； c) 灭菌剂不得重复使用的声明； d) 贮存条件。
液体化学灭菌剂的要求应考虑可能的污染物对用于预期用途所加工的动物材料适用性的影响。
1.1.2 应规定液体化学灭菌剂在使用前确保无存活微生物的方法。
微生物杀灭效果 1.1.3 微生物杀灭效果研究应包含：
a) 证明液体化学灭菌剂对一系列有代表性微生物的杀灭作用； 注1：如果液体化学灭菌剂是商业化的，标明预期用途和获得监管机构批准，微生物有效性可通过液体化学灭菌剂的制造商提供的参考微生物的数据证明，医疗器械制造商进行验证。
注2：微生物选择指南参见表B.1。
b) 识别影响液体化学灭菌剂杀灭作用的过程变量，如时间、温度、液体化学灭菌剂浓度和 pH 值（应考虑过程变量间潜在的相互作用）； c) 评估可能对液体化学灭菌剂的传送或/和分布产生不利影响和影响其有效性的因素[如，由于微生物可能存在于细胞/组织结构内，液体化学灭菌剂应能确保达到所有区域]； d) 采用具有最低杀灭活性的过程变量组合，评估液体化学灭菌剂在公差范围内的灭菌效果。
1.1.4 微生物杀灭效果研究应包括筛选试验，以识别对此灭菌过程具有高抵抗力的微生物。这类微生物可以是来自产品生物负载和生产环境，也可以是已知天然耐受液体化学灭菌剂的参考微生物。
材料影响 1.1.5 应对暴露于液体化学灭菌剂中的医疗器械组成材料的物理或/和化学性质及使用的适用性的影响进行评估。用于评估的材料应选取可能使用液体化学灭菌剂处理的材料。
1.1.6 如果产品需重复暴露于液体化学灭菌剂中，应使用对材料影响最大的过程参数组合评估重复暴露对组分材料性能的影响。
1.1.7 应记录测试材料和所有测试结果，以及暴露于液体化学灭菌剂前、后的材料性能评估标准。
安全和环境 1.1.8 应规定液体化学灭菌剂材料安全数据说明书（SDS）或类似的安全信息。SDS 可由化学试剂的供应商提供，或作为液体化学灭菌剂实验研究的前提条件准备。
1.1.9 在液体化学灭菌剂的使用期间或使用后，不管是特定原因还是偶然原因，都应对任何可能被释放的物质对环境的潜在影响进行评估并建立该物质的控制措施。该评估过程，包括其潜在影响（如有）和控制措施（如识别），都应予以记录。
过程和设备特征 通则 本条款旨在定义整个灭菌过程和实现安全及可重复的灭菌过程所必需的设备。
YY 0970—XXXX 6 过程特征 1.1.10 应规定过程参数及其公差。公差应基于：
a) 对产生最低效力的过程参数组合的了解；和 b) 生产出可接受的产品。
1.1.11 应规定监视和控制过程变量的方法。
1.1.12 为保证灭菌效果，应规定灭菌前产品的任何处理过程。
1.1.13 为保证产品安全性，灭菌后产品的任何处理应被规定为灭菌过程的一部分。
设备特征 1.1.14 灭菌设备过程参数应规定允许公差且设备的安全使用应形成规范。
1.1.15 规范应包括但不局限于：
a) 设备及必要辅助设施的描述，包括构造材料； b) 特定液体化学灭菌剂（见 5.2）的制备，包括任何必要的添加物或前道工序的交付物； c) 灭菌过程监视和控制设备的描述，包含传感器特征及其位置、指示和记录设备； d) 灭菌设备的任何故障识别（若适用）； e) 任何安全装置，包括人员和环境的保护装置； f) 安装要求，包括排放控制（若适用）； g) 灭菌设备内液体化学灭菌剂贮存条件以确保液体化学灭菌剂的质量和成分在规定范围内（若适用）。
1.1.16 用于过程控制或监控的软件应按照满足质量管理体系要求进行开发和确认，以提供软件满足设计规范的文档证明。
注：
指南见GB/T 19003。
1.1.17 应提供方法，以确保控制功能的故障不会导致过程参数记录失效，致使无效过程显示为有效过程。这可以通过使用独立的控制和监视系统或控制和监视之间的相互检查来实现，该交互检查可识别偏差并显示故障。
产品定义 本条款定义了使用液体化学灭菌剂灭菌的产品，包括产品灭菌前的微生物特性及灭菌产品的呈现形式。
应规定待灭菌产品（包含尺寸）及灭菌前条件，若适用，应包括辅助部件及包装，并应考虑组织的生物负载、数量和类型以及有机与无机污染。
可将产品归类到某个产品族。应规定对产品归类到产品族的标准，并应考虑生物负载。应考虑与之前已确认的产品、包装或装载模式的等效证明，以满足本项要求。任何等效证明应形成文件。
灭菌前产品生物负载应依据 GB/T 19973.1 要求进行测定。
注：
目的是使灭菌前的原材料、产品和制造过程的生物负载维持在一个稳定和较低的水平。
产品及其包装的设计应能使其与液体化学灭菌剂接触。应确定产品最难灭菌的部位。
应证实灭菌过程对产品功能或包装无不利影响，并形成文件。若产品允许再次灭菌，应评估其影响并形成文件。
产品灭菌后，应按照 GB/T 16886.1 的要求对其进行生物安全性和产品使用适宜性的评价。应按照 GB/T 16886.17 进行风险评估，以识别和规定产品中过程残留物的限度。
当产品是以浸泡在液体化学灭菌剂或贮存液中提供时，应在产品使用说明书中规定使液体化学灭菌剂或贮存液的残留物降低到可接受范围内的方法。可接受范围应根据 GB/T 16886.17 进行确定。
YY 0970—XXXX 7 过程定义 目标 过程定义是根据已定义的产品（见7.2），在不影响其安全、质量和性能的情况下，来获得灭菌过程的详细规范。灭菌过程应形成文件。过程定义可在用于生产用灭菌柜或研究用灭菌柜中进行。
灭活动力学确定 1.1.18 应建立适用于规定产品的灭菌过程。这应通过灭活动力学测定（见附录 C.1）完成，并由此确定过程参数。应建立对已知抗力微生物灭活动力学的经验数学关系，并能对其经受一特定处理的微生物存活概率进行预测。
注：
如果液体化学灭菌剂是商业化的，标明预期用途和获得监管机构批准。灭活动力学可通过液体化学灭菌剂的制造商提供的参考微生物的数据证明，医疗器械制造商进行验证。
1.1.19 灭活动力学的建立应由灭活曲线确定，灭活曲线为在微生物杀灭效果研究（见 5.3）中以具有高抗力微生物存活数量的 log10 值与维持时间的曲线。如在微生物杀灭效果研究中分离自生物负载或生产环境的微生物抗力接近或超过参考微生物，灭活曲线应以生物负载或/和环境分离菌和参考菌株进行构建。如生物负载或环境分离菌抗力皆小于参考菌株，则灭活曲线仅采用参考菌株进行构建。
1.1.20 至少，应采用微生物杀灭效果研究（见 5.3）中确定的可得到最低杀灭率的过程参数（例如液体化学灭菌剂浓度、温度和 pH 值）组合来建立灭菌动力学。选择这些过程参数的依据应形成文件。
1.1.21 灭活曲线应包括至少五个点且微生物数量减少至少三个数量级。微生物应接种至医疗器械上具有代表性的载体材料上。如可能，灭菌前生物负载中代表微生物应在组织载体上进行诱导生长（见C.1）。
若产品不适用于上述方法，可使用最大可能数（MPN）法。若用MPN法，需有合理依据并形成记录。
微生物的D值应基于微生物杀灭效果研究（见5.3.1）按照8.2.2方法进行测定。只有当灭活曲线（微生物存活数量与暴露时间的对数关系图）是线性的，才可以计算得到D值。若发生线性偏差，则很难对灭菌过程进行预测。宜进一步研究这些偏差以更好的表征灭活动力学。
1.1.22 过程定义应按照附录 C.1 或 C.2 进行。对于线性过程，灭菌过程的作用时间应不少于公式（1）。
D[6 + log10(100 + B)]
···········（1）
式中：
D——在性能鉴定过程中所确定的最高抗力微生物（见8.2.4）的D值； B——按GB/T 19973.1要求估计出的生物负载值。
若微生物性能鉴定中采用过度杀灭法，则灭菌过程的维持时间应不少于灭活参考微生物（菌量不少于106 ）确定的维持时间的2倍或12D， D是性能鉴定过程中所确定的最高抗力微生物的D值。
不管采用何种方法，均应构建灭活曲线。
注：
本条款规定提供了至少1×10 -6 的微生物存活概率。YY/T 0615.1规定这是最终灭菌医疗器械标示无菌的要求。
1.1.23 应规定产品对液体化学灭菌剂的最长维持时间。
中和方法 在对存活微生物进行恢复培养前，应对液体化学灭菌剂的中和方法进行确认。方法本身不应对结果解释有不利影响。
安全、质量和性能 在经过规定灭菌过程后，产品应符合安全、质量和性能的规定要求。
确认 通则
YY 0970—XXXX 8 确认的目的是证明在过程定义（见第8章）中建立的灭菌过程对负载可以有效并可重复地实现灭菌。确认由几个鉴定阶段组成，具体如下：
—— 安装鉴定（IQ）； —— 运行鉴定（OQ）； —— 性能鉴定（PQ）。
安装鉴定应证明灭菌设备及其辅助设施已按照其规范提供和安装（如适用）。可在设备空载或使用适当的测试材料来进行运行鉴定，以证明设备可完成已定义的灭菌过程。
性能鉴定是指使用产品（或替代品）证明设备始终按照预定标准运行且该过程可生产无菌和符合规定要求产品的确认阶段。
注：
如果贮存液用于液体化学灭菌剂，在安装鉴定、运行鉴定和性能鉴定时需考虑灭菌过程中容器作为无菌屏障系统的充分性，以证明其适用性和重现性。
安装鉴定 1.1.24 设备 1.1.24.1 用于灭菌过程的设备，包括其辅助设施，应予以规定。
1.1.24.2 应规定设备的操作步骤。这些操作步骤应包含但不限于以下内容：
a) 按步骤的操作说明； b) 故障条件，指明故障的特征和采取的解决措施； c) 维护保养和校准的说明，和； d) 技术支持的联系信息。
1.1.25 安装 1.1.25.1 应规定设备安装地点，包括要求的服务。任何特殊的预防措施和条款应予以明确（如安全设备）。
1.1.25.2 应规定安装技术说明书，包括人员健康和安全相关的说明。
1.1.25.3 若适用，液体化学灭菌剂的安全存储条件应形成文件，以确保其质量和组分保持在规定的范围内。
1.1.25.4 在 OQ 之前应对用于监控、控制、指示或记录的所有使用仪器（包含任何测试设备）的校准状态进行确认。
运行鉴定 1.1.26 应证实所有安装设备及辅助设施是按预期计划运行。
1.1.27 OQ 应该证明安装的设备有能力在过程控制文件（见 8.1）的允许公差范围内运行。
性能鉴定 1.1.28 通则 应进行物理性能鉴定和微生物性能鉴定，并需提供相应的文件证明设备安装和操作符合操作规范，且能持续按照相应预设标准生产出满足规定要求的产品。
1.1.29 微生物性能鉴定 1.1.29.1 通则 1.1.29.1.1 微生物性能鉴定应证明灭菌过程的应用能实现规定的无菌保证水平(SAL)。这可按照满足条款 9.4.2.2 或 9.4.2.3 要求的相关规范来进行确认。除了以下情形，微生物性能鉴定应在生产用灭菌柜中进行。微生物性能应采用经鉴定过的在给定公差范围内可产生最低杀灭率的过程参数组合（如液体化学灭菌剂浓度、温度、pH 值）进行鉴定。选择参数的依据应形成文件。鉴定的相关流程顺序可参见附录 D。
YY 0970—XXXX 9 1.1.29.1.2 微生物性能鉴定应确定产品/负载组合在生产用灭菌柜中的设定过程的有效性。
1.1.29.1.3 若过程定义不是在生产用灭菌柜内采用产品装载模式确定的，则微生物性能鉴定应在生产用灭菌柜内运行至少三个部分周期或半周期，以确定过程定义中获得的数据。附录 C 进行了详细描述。
1.1.29.1.4 微生物性能鉴定中使用的产品应该满足以下要求：
a) 在过程定义中确定的并对该过程具有最高抗力的微生物在产品（或替代品）最难灭菌部位进行染菌。若适用，微生物应在产品上进行诱导生长。
b) 对于放置在单个容器中进行液体化学灭菌的产品，应对单个容器在生产用灭菌柜中放置的最难灭菌条件进行描述。
c) 对于规模化产品灭菌，将生物指示物引入到生产环境中是不实际的，可能无法在生产设备中进行性能鉴定。这种情况下，可使用液体化学灭菌剂与产品相似体积比及相似材料制成的规模化容器。通常若大量产品单元一起处理，只要灭菌剂/物品的体积比相同，则可以使用较少数量的物品。
1.1.29.1.5 接种到产品上的微生物比诱导的微生物在液体化学灭菌剂作用下更容易洗脱。应在微生物性能鉴定中对微生物洗脱程度进行评估。
1.1.29.2 参考微生物/生物负载结合法 选择比常规杀灭率更低的条件将染菌产品暴露于一系列递增时间中处理。计算灭活率，基于对生物负载的了解，按照过程定义预测的时间下能达到规定无菌要求的处理应当进行验证。经过灭菌剂维持时间递增而其他参数保持不变的周期处理后，使用以下方法之一确定过程的杀灭率：
a) 直接计数（灭活曲线）； b) 部分阴性法； c) 以上 a）和 b）的组合方法。
附录 C.1 给出了详细方法描述。
1.1.29.3 过度杀灭法 1.1.29.3.1 染菌量为 106 参考微生物的产品暴露于一半维持时间[见 9.4.2.3.2]或过程定义中设定的部分维持时间[见 9.4.2.3.2]。
1.1.29.3.2 对于半周期法，应运行三次连续的半暴露周期。
每次半周期暴露后应无存活微生物。这是说明在半周期灭菌时间内微生物减少大于6log 10 的简单方法。
由于灭活动力学可能是非线性的，经半周期暴露后可能有某些微生物存活下来。对于灭菌过程的灭菌动力学不成线性关系的，应通过外推法建立相应的灭活动力学。应通过已确认的计数方法，来证明微生物数量减少了6log 10 。若灭活动力学为非线性，宜采用统计学方法进行处理。
注：
附录C.2提供了附加指南。
1.1.29.3.3 对于 12D 周期计算法，应运行三次连续部分周期。基于灭活曲线中确定的 D值，通过部分周期 log 10 下降值外推计算全周期的 log 10 下降值，以确认 12D 值。
注：
在附录C.1和C.2中给出了详细步骤描述。
1.1.30 物理性能鉴定 1.1.30.1 应确定在过程定义中（见 8.2.1）建立的温度过程参数的符合性以及灭菌柜中单个产品容器中温度的再现性。
1.1.30.2 应确定在灭菌过程前、后的液体化学灭菌剂 pH 值和浓度。
1.1.30.3 应证明待灭菌的单个包装的装载模式是合适的。
YY 0970—XXXX 10 1.1.30.4 如采用规模化的灭菌过程，应通过三次连续过程运行确定容器内和产品组织内部的液体化学灭菌剂温度。
1.1.30.5 在规定的允差范围内，PQ 应包含至少三次成功灭菌过程以证明过程的再现性。应对于 PQ 超出允差范围的结果进行审核并在新的灭菌暴露前采取纠正措施。
除非发现超出规定允差范围与正在确认的过程有效性因素无关，否则应进行连续的三次成功运行。这些与灭菌过程性能无关的因素应记录并形成文件。
1.1.31 无菌加工鉴定 如果在灭菌过程完成后进行任何无菌操作（例如：医疗器械的无菌转移，溶液无菌转移至或从医疗器械的最终容器中转移出），则：
a) 应按照合适的标准（见参考文献）对用于制造部件（如：最终产品容器、进行无菌转移使用的设备、贮存液）的灭菌方法进行确认和常规控制； b) 应按照 YY/T 0567 的相关要求对液体化学剂灭菌后的转移程序进行确认。
确认的审核与批准 1.1.32 本条款是审核确认数据并形成文件，与批准的灭菌过程方案相对比，以确定其可接受性，并批准过程规范。当无菌转移作为制造过程的一部分时，应包含该步骤的确认数据。
1.1.33 在产品定义、过程定义、安装鉴定、运行鉴定和性能鉴定过程中收集或产生的信息应记录并审核其可接受性，并应记录审核的结果。
1.1.34 应编制确认报告。报告应包含或引用完整的过程规范，包括过程参数和公差。任何偏离或修改过程计划的理由应做解释并形成文件。过程规范应详述以下方面：
a) 根据 GB/T 19973.1 确定生物负载的测试频率和方法以及行动水平； b) 液体化学灭菌剂和容器的准备以及实施无菌转移的环境规范； c) 授权进行无菌转移的培训和认证标准； d) 确认液体化学灭菌剂溶液无菌的方法； e) 液体化学灭菌剂的配方，包括其组成成分的规格； f) 灭菌过程前后液体化学灭菌剂的 pH 值； g) 灭菌过程前后液体化学灭菌剂的浓度； h) 产品与液体化学灭菌剂接触的生产设备的规范，包括构造材料、尺寸和预处理的细节，如适用，确保不存在活微生物； i) 每单位液体化学灭菌剂体积待灭菌产品的数量； j) 维持时间； k) 灭菌温度； l) 过程定义中其他任何过程变量； m) 对存放灭菌后产品贮存液的灭菌方法。
1.1.35 对某一特定设备的确认也适用于其他设备的情形，其理由应形成文件。
常规监视和控制 常规监视和控制的目的是证明已确认和规范的灭菌过程作用于产品。
灭菌前的生物负载应在规定时间间隔内按照 GB/T 19973.1 的要求进行测定。若在灭菌前的生物负载常规测定中分离出不同于微生物杀灭研究（见 5.3）或过程定义（见 8.2）中的微生物时（见 5.3）应对其进行抗力评估。若新分离微生物可能对灭菌过程的抗力更强，应按 5.3.2 方法进行研究。
应记录并保留每一批灭菌产品的数据，以证实符合灭菌过程规范。这些数据应至少包括下列内容：
a) 最终容器灭菌过程变量； b) 若适用，贮存液灭菌过程中需监视的过程变量；
YY 0970—XXXX 11 c) 灭菌前和灭菌后液体化学灭菌剂的浓度； d) 灭菌前和灭菌后液体化学灭菌剂的 pH； e) 液体化学灭菌剂制备过程中需监视的过程变量； f) 若适用，无菌溶液过滤膜的完整性测试结果； g) 灭菌维持时间； h) 维持时间过程中的温度； i) 若适用，无菌转移过程中符合 YY/T 0567.1 要求的环境监视结果； j) 若适用，贮存液和液体化学灭菌溶液制备过程、灭菌过程控制及无菌转移过程的相关记录； k) 灭菌产品的或产品族序列号或（其它唯一性识别）。
若使用参数放行（仅用于最终灭菌产品），除 10.3 外，还应记录以下数据：
a) 灭菌维持时间两个已确认的最差温度条件下的位置的温度监控，（两个独立的传感器）； b) 产品使用已确认的装载模式； c) 若使用，循环系统状态的确认； d) 若适用，应测定每批处理的动物组织中的生物负载及其抗力。
对于每批最终灭菌产品的常规放行，应检查其是否有微生物存活，至少包括：
a) 最终贮存液，和； b) 以下至少一项； 1) 成品； 2) 已完成全部生产过程但不合格的产品； 3) 证明能代表该医疗器械并已经过全部生产过程的分离动物组织或器械其他部分或两者。
对于灭菌后进行无菌包装的每批产品，应使用药典无菌检验方法对以下项目检测是否有活菌存在：
a) 最终贮存液，和； b) 至少：
1) 成品； 2) 已完成全部生产过程但不合格的产品； 3) 证明能代表该医疗器械并已经过全部生产过程的分离动物组织或器械其他部分或两者。
产品灭菌放行 应规定一个或多个产品灭菌放行程序。这些程序应定义符合性标准。
a) 对于参数放行，程序应包括符合 10.3 所述的过程规范以及 10.4 规定的附加要求。注意参数放行仅在采用终端灭菌过程时适用。
b) 对于最终灭菌产品的常规放行，程序应包含符合 10.3 所述的过程规范，且按 10.5 所述培养后无微生物生长。
c) 对于独立容器或规模化产品灭菌后进行产品或溶液的无菌转移的常规放行，程序应符合 10.3，若适用，10.4 所述的过程规范，且按 10.6 所述培养后无微生物生长。
如果发生下述情形，则应认为给定的灭菌过程不合格，按照不合格产品进行处置：
a) 过程变量超出文件规定的允差范围； b) 微生物试验培养后有微生物生长(见 10.5 和 10.6)。
保持灭菌过程有效性 通则
用于确保灭菌产品状态的系统，应证明其持续有效。该系统包含产品生物负载的常规监视和/或降低生物负载有效性的监视。
YY 0970—XXXX 12 设备维护 1.1.36 应按形成文件的程序计划和实施预防性维护。每个计划维护任务的程序及其执行频率应予以规范和记录。全部规定的维护工作顺利完成并记录后，设备才可用于处理产品。
1.1.37 应保存维护记录。应由指定人员定期审核维护计划、维护程序和维护记录。
再鉴定 1.1.38 确认和任何后续的再鉴定数据应至少每年进行一次审查，对是否需要再鉴定及其范围的依据进行阐释并形成文件。
1.1.39 除非有足够的数据证明灭菌过程的持续适宜性，否则应进行再鉴定。确认和再鉴定数据的审查程序应当记录在案，并保留再鉴定记录。应按照规定的接收准则和形成文件的程序，在规定的时间间隔内对规定设备进行灭菌过程的再鉴定。
1.1.40 应编制再鉴定报告。报告应由负责编制、审核和批准先前确认报告的相同职能/组织的指定人员签发。
1.1.41 参数放行过程的再鉴定应至少每年进行一次，并应当包含微生物性能鉴定和物理性能鉴定。
1.1.42 液体化学灭菌剂灭菌后进行的无菌转移程序的再鉴定频率应符合 YY/T 0567 要求。
变更评估 1.1.43 应对可能影响灭菌过程的设备的任何变更进行评估。若灭菌过程受影响，则应重复部分或全部IQ,OQ,及 PQ。该评估的结果，包括达成决定的理由，应予以记录。
1.1.44 产品、包装或灭菌产品的呈现形式发生任何变更，应评估其对灭菌过程持续有效性的影响。过程定义中必须重复的部分应基于变更的性质进行确定。该评估的结果，包括达成决定的理由，应予以记录。
YY 0970—XXXX 13 A
A
附 录 A （资料性）
YY/T 0567 与 ISO 13408 各部分之间的一致性程度 用YY/T 0567（所有部分）代替ISO 13408（所有部分），两项标准各部分之间的一致性程度如下：
—— YY/T 0567.1-2013 医疗保健产品的无菌加工 第 1 部分：通用要求（ISO 13408-1:2008，IDT）； —— YY/T 0567.2-2005 医疗产品的无菌加工 第 2 部分：过滤（ISO 13408-2:2003，IDT）； —— YY/T 0567.3-2011 医疗保健产品的无菌加工 第 3 部分：冻干法（ISO 13408-3:2006，IDT）； —— YY/T 0567.4 -2011 医疗保健产品的无菌加工 第 4 部分：在线清洗技术（ISO 13408-4:2005，IDT）； —— YY/T 0567.5-2011 医疗保健产品的无菌加工 第 5 部分：在线灭菌（ISO 13408-5:2006，IDT）； —— YY/T 0567.6-2011 医疗保健产品的无菌加工 第 6 部分：隔离器系统（ISO 13408-6:2005，IDT）； —— YY/T 0567.7-2016 医疗保健产品的无菌加工 第 7 部分：医疗器械及组合型产品的替代加工（ISO 13408-7：2012，IDT）。
YY 0970—XXXX 14 B
B
附 录 B （资料性）
应用指南 B.1 范围 本指南不作为评定是否符合本标准的检查清单。
注：
为便于参考，本附录中条款的编号与本文件规范部分中的编号相对应。
为达到与规定的要求的符合性，本指南给出了公认的合适的解释和方法。本指南旨在帮助对该标准的统一理解和执行，也可使用本指南之外的方法，但宜证实所采用的方法能有效符合本标准的要求。
本指南并非面面俱到，而是着重阐述需引起注意的方面。本指南结合案例说明如何满足本标准相关要求，并对可以达成相同目的的其他方法予以认可。本指南还提供了如何满足标准要求的一般性建议，并对于不熟悉医疗器械灭菌的人员应该引起重视的方面予以提示。
与本附录中指南相对应的本标准条文在方括号中给出。
B.2 规范性引用文件 规范性引用文件给出的要求是本文件的要求，但引用程度仅在于本文件的引用部分，引用部分可能是整个标准或仅限于特定条文。
B.3 术语和定义 无指导提供。
B.4 通则 B.4.1 文件 B.4.1.1 YY/T 0287-2017 规定了文件和记录的控制要求。在 YY/T 0287-2017 中有关于文件生成和控制（包括规范和程序）以及记录的要求。本文件规定的程序需制定、记录、实施和维护。
需规定液体化学灭菌剂的特征，灭菌过程的开发，确认和常规控制和灭菌后的产品放行的程序。
本文件规定的文档，包括记录，在发布前和变更后均经过指定人员的审核和批准。
文件控制确保可获得适用文档的有关版本。
应保持记录以提供符合本文件要求的证据。应规定记录的标识、储存、安全和完整性、检索、保留和处置所需的控制。
应规定文件（包括记录）的保存期限。
应规定实施和满足本文件中所述要求的责任和权限。责任应分配给有能力的人员，这些人员应具有适当的教育、培训、技能和经验。YY/T 0287-2017规定了职责和权限和人力资源的要求，规定了与管理承诺、顾客关注、质量方针、策划、职责、权限、沟通和管理评审相关的管理职责要求。不同层级人员所需的资格、培训和经验水平取决于其所从事的工作。GB/T 19004中给出了质量管理体系组成部分中培训方面的一般指南。宜对具有以下职责的人员进行特定的资格认定和培训：
a) 微生物检测； b) 化学分析和配方； c) 设备安装； d) 设备维护； e) 物理性能鉴定和微生物性能鉴定； f) 常规灭菌器操作； g) 校准； h) 过程设计； i) 设备规范。
如果本文件的要求由具有独立质量管理体系的组织承担，各方的职责和权限由书面协议规定。
应规定采购的程序，确保采购的产品符合规定的采购信息。
应规定产品的标识和可追溯性程序。这些程序确保在产品实现过程中对产品状态的识别。在整个生产和储存过程中应保持产品状态的标识，以确保只有通过所要求的检验和试验的产品才能被放行。
YY 0970—XXXX 15 应规定判定为不合格品的控制和纠正、纠正措施和预防措施的程序。这些程序确保对不符合要求的产品进行识别和控制，以防止其非预期的使用或交付。应保留不合格的特性以及随后...