氨甲环酸在脊柱外科手术中的应用进展
张 霜 综述，王迎松 审校
脊柱外科手术中如果患者高龄、体重指数(BMI)较大、手术节段多，术中出现大量失血的可能性越大，输血量也会相应增多。严重的围手术期出血会增加患者手术风险并出现凝血功能障碍、血肿以及贫血等并发症，从而对患者的预后产生不良影响[1]。虽然输血是解决大量出血最直接的办法，但是大量输血可能会导致血液传播感染、免疫反应、溶血反应、急性肺损伤、免疫抑制、血栓以及心、肺功能受损等并发症发生[2-4]。因此，如何有效控制围手术期出血和减少输血成为脊柱外科临床研究的热点问题。目前控制围手术期出血以及减少输血的方法有：控制术中平均动脉压、双极电凝止血、局部使用止血材料。此外，抗纤溶药物也广泛应用于减少术中出血及输血。氨甲环酸(TXA)是一种人工合成的赖氨酸类似物，具有抑制纤溶活化、降低纤维蛋白分解的作用[5]。Hiippala et al 在1997 年首次在人工膝关节置换术中应用TXA，以减少术中出血量及输血量，取得了满意效果。学术界在TXA能有效减少术中出血量、输血量及降低输血率方面基本达成共识，本文就脊柱外科手术中应用TXA的作用机制、给药方式、使用剂量、并发症等方面的研究进展进行综述。
为了维持持续的止血效果，需在产生纤维蛋白的凝血系统和溶解纤维蛋白的纤溶系统之间取得平衡。组织受损时，凝血反应激活产生凝血酶，凝血酶将纤维蛋白原分解成纤维蛋白，纤维蛋白聚合，形成维持止血的血凝块。而纤溶系统是维持血管通畅所必需的，当滞留在血凝块中的纤溶酶原在纤溶酶原激活剂(尿激酶或组织型纤溶酶原激活剂)存在的情况下与纤维蛋白表面的赖氨酸残基结合时就会发生纤溶。TXA就是抗纤溶药物中的一种。TXA与纤溶酶原上的赖氨酸结合位点可逆地结合后抑制纤溶酶原与纤溶酶重链的相互作用，使纤溶酶原不能与纤维蛋白结合而导致纤溶过程失败。小剂量TXA能抑制纤溶酶原的活化作用，较大剂量TXA能够直接抑制纤溶酶原的活性和形成，从而减慢血凝块的降解速度。达到80%纤溶抑制作用所需的血浆浓度为10 g/L，在静脉注射TXA后大约1 h达到最大血药浓度。TXA的半衰期为80～120 min，静脉注射1 h后经肾脏代谢大约30%，3 h经肾脏代谢大约45%，24 h经肾脏代谢大约90%，TXA抗纤溶作用在给药后可持续8～17 h[6-9]。在TXA药代动力学的研究中发现，想要在成人离体条件下达到完全抑制纤溶效果所需要的TXA最低有效浓度应达到17.5 μg/kg，儿童则需要6.54 μg/kg[8]。在基于对血小板活化抑制、凝血酶生成和离体血栓弹性测定的体外观察中发现，TXA血药浓度低于20 μg/kg时，TXA会增加凝血酶的形成，由此建议使用TXA时血药浓度应维持在20 μg/kg以上。
2.1 静脉注射静脉注射TXA在出血管理中的应用已得到充分证实。CRASH-2试验结果证实了静脉注射TXA在显著降低出血相关病死率方面的有效性[10]。但关于不同时机静脉注射TXA的效果尚存在争议。根据TXA药物代谢及体内分布的特点，术前静脉注射TXA后，患者纤溶系统还未激活，待纤溶系统激活后在术中维持有效的浓度，此时的止血效果比术中使用TXA更好。临床研究[11]证明了术前静脉注射小剂量TXA对接受后路胸腰椎融合术患者围手术期止血的有效性。Elwatidy et al(2008年)针对接受不同种类脊柱外科手术患者的随机对照研究显示，大剂量静脉注射TXA[成人2 g或儿童30 mg/kg负荷剂量，随后成人100 mg/h或儿童1 mg/(kg·h)的维持剂量]，术后5 h内持续给药，总失血量减少了近一半。Kushioka et al[12]发现,对接受后路脊柱融合术的患者术前使用2 g TXA作为单次负荷剂量，术后16 h再给予2 g TXA，术中及术后出血量明显减少。Shakeri et al[13]对接受脊柱外科手术患者在术中静脉使用15 mg/kg TXA，最终也达到了较好的止血效果。Larson et al[14]对接受后路腰椎减压融合术的患者在术前、切口闭合后分别予以静脉注射1 g TXA，其结果同样显示患者围手术期出血量、输血量、术后引流量明显减少。由此可见，不同时机使用TXA均能达到减少围手术期出血的目的，但目前主流观点仍然是在术前使用TXA，是否需要在术中及术后加用TXA无明确结论。另外，静脉注射虽然是TXA最常见的给药方式，但在静脉使用TXA后仍会出现静脉血栓形成、癫痫发作、肺栓塞、心肌梗死、卒中等药物相关并发症[15]。
2.2 局部用药由于外科手术引起的急性消耗性凝血病导致的过度纤溶在外科创伤中最为严重，并且通常在术后持续存在，这引起了人们探索局部使用TXA是否可以在减少全身不良反应的同时减少围手术期出血。局部使用TXA在口腔手术、耳鼻喉手术以及髋、膝关节手术中都有积极的结果[16]。Ren et al[17]将1 g TXA溶于100 ml生理盐水中，并在切口关闭前使用含有TXA的生理盐水浸泡5 min，结果发现术后出血量、引流管拔除时间、术后住院时间明显减少。Sudprasert et al[18]于深筋膜层关闭后向切口内注射1 g TXA，在关闭切口全层后夹闭引流管2 h，使TXA与切口充分接触，结果显示术后出血量减少。Weissmann et al[19]发现局部使用TXA组以及静脉注射TXA组的引流管留置时间以及术后出血量均较未使用TXA组减少。由此可见，局部与静脉使用TXA在某个剂量范围内可能存在一个交点，均具有相同的止血效果。但与全身给药不同，局部使用TXA的剂量可以根据术中实际出血的程度进行调整。关于两者的使用剂量与止血效果的对比研究还较少。
2.3 口服给药口服给药具有便捷以及不受时间、地点限制的特点。根据TXA的药代动力学特点，口服TXA在2 h后达到治疗浓度，并在给药后6 h内维持高于治疗浓度的水平。Guo et al[20]在随机对照试验和Meta分析中发现，口服TXA组相比未使用TXA组血红蛋白更高且不会增加围手术期输血率和术后并发症的发生风险。Yu et al[21]的研究发现，在接受胸腰椎融合手术的患者中口服TXA组与静脉使用TXA组在出血量、血红蛋白水平等各项观察指标中结果相仿，且两组术后并发症发生率没有显著差异。Kayupov et al[22]认为口服TXA与静脉注射TXA具有相同效果。
2.4 静脉及局部联合用药在脊柱外科手术中，术中出血量大时仅通过使用一种止血手段可能无法达到预期的止血效果，单纯增加静脉使用TXA的浓度可能导致严重全身反应，单纯增加局部使用TXA的浓度可能导致局部组织愈合情况不良、局部刺激较大、延长住院时间。Dong et al[23]在其研究中对行腰椎后路融合手术的患者术前静脉注射1 g TXA，并在关闭切口前使用在TXA盐水中浸泡的明胶海绵进行填塞，结果显示术中出血量及术后引流量明显减少。Ou et al[24]对行腰椎后路融合手术的患者术前予以静脉滴注TXA (15 mg/kg)联合局部使用TXA (1 g)，结果显示患者围手术期出血量减少和输血率降低。Wang et al[25]发现，术前静脉滴注15 mg/kg TXA并在关闭切口前局部使用3 g TXA，可有效减少术中及术后出血量。Lin et al[26]在其Meta分析中发现，行全膝关节置换术的患者术中予以TXA静脉滴注联合局部使用，其围手术期出血量及输血率均显著低于单纯使用静脉滴注或局部用药的患者，且术后深静脉血栓的发生率并未提高。由此可见，静脉联合局部使用TXA可在两者都为较小剂量的条件下达到单一方式较大剂量使用的止血效果，在保证止血效果的同时不增加全身或者局部的不良反应。
TXA在不同研究和临床使用中的剂量有很大的差异。根据Benoni et al(1985年)对TXA药代动力学的研究显示，予以10～15 mg/kg负荷剂量、1 mg/(kg·h) 维持剂量是较为理想的给药方案。体内及体外实验数据显示，TXA的有效血药浓度为5～10 mg/L或10～15 mg/L[27]。在脊柱外科手术中，最常使用的剂量方案为术前单次使用1 g TXA或予以术前10 mg/kg负荷剂量和术中1 mg/(kg·h)维持剂量。但对这两种常用方案的研究有着不同的结果。有研究[11]报道仅在术前予以1 g TXA便可达到良好的止血效果。在其他研究[28]中，予以患者术前10 mg/kg负荷剂量和术中1 mg/(kg·h)维持剂量的TXA与使用等量生理盐水相比，两者的术中出血量、输血量无明显差异。
增加TXA使用剂量能获得更好的止血效果在心血管外科的研究中率先被证实。Reid et al(1997年)研究表明，100 mg/kg负荷剂量及10 mg/(kg·h)维持剂量的TXA可以减少小儿心脏手术约24%的出血量及38%的输血量。Jacek et al(1998年)研究结果显示，70 mg/kg TXA的止血效果优于10 mg/kg，二期研究证明100 mg/kg剂量的TXA减少失血的作用较50 mg/kg更明显，但150 mg/kg剂量较100 mg/kg并没有明显优势；
Lykissas et al[29]研究也得出类似结果。Sharma et al(2012年)在其研究中指出，TXA的抗纤溶作用具有剂量依赖性，提高TXA的血药浓度可增加其止血效果。
基于心血管外科的研究，关于脊柱外科手术中提高TXA的使用剂量的研究也较多。研究[30]发现，将术前TXA使用剂量提高至15 mg/kg，术后出血量减少13%。Johnson et al[31]的研究发现，术前50 mg/kg负荷剂量、术中5 mg/(kg·h)维持剂量比术前10 mg/kg负荷剂量、术中1 mg/(kg·h)维持剂量的止血效果更好，输血率更低。重度脊柱畸形矫形相较其他脊柱手术出血量更大，需要更强的止血效果。Shapiro et al(2007年)对行全椎体截骨术的重度脊柱畸形患者术前给予100 mg/kg负荷剂量、术中10 mg/(kg·h)维持剂量的TXA，并在术中控制患者平均动脉压，结果显示相较生理盐水组，TXA组患者的输血率降低了28%。Halanski et al[32]对行脊柱侧弯手术的患者予以术前100 mg/kg负荷剂量、术中10 mg/(kg·h)维持剂量的TXA，并与氨基己酸作对比，其结果显示TXA组输血率更低。类似的结果也出现在Xie et al[33]的研究中。
虽然TXA的止血效果与剂量相关，但是有学者[34]报道，在心脏手术中接受较大剂量TXA[100 mg/kg或者25～50 mg/kg 负荷剂量、10～25 mg/(kg·h)维持剂量]治疗的患者出现了癫痫症状。因此，TXA的实际使用剂量还需根据手术方式及患者基本情况综合考虑。
TXA在临床应用和多数研究中都被证实有着较高的安全性，但仍可能会导致严重并发症发生。
4.1 心血管意外Garg et al[35]首次报道了1例经TXA治疗后心肌梗死的病例，患者既往无心脏病史，行膝关节置换术前静脉滴注10 mg/kg TXA，术后出现低血压和胸痛，心电图显示下导联ST段抬高，急诊冠状动脉造影显示右冠状动脉远端完全闭塞。Kaptein[36]报道了1例髋关节置换术术前服用TXA后因体内血栓形成导致急性ST段抬高性心肌梗死的病例，该名患者既往有心脏支架植入病史。由此可见在术中使用TXA时，术前有必要评估患者有无出现心血管意外的高危因素。
4.2 癫痫Berman et al(2010年)发现，癫痫的发作与中枢神经系统内神经递质失衡有关，神经递质和受体的异常都能够引起神经元异常放电而引起癫痫发作。Keyl et al(2011年)发现，TXA可以透过血脑屏障作用于中枢神经系统，并引起头晕、头痛、视力模糊等神经症状。癫痫发作与TXA的使用剂量具有相关性。Schlag et al(2002年)将浓度为47.5 g/L的TXA注射到实验动物的大脑皮质或小脑延髓池后引起癫痫发作。临床研究[34]证实，大剂量使用TXA(>100 mg/kg)是术后发生癫痫的独立危险因素。Manji et al[37]发现,对有肾功能不全的患者使用大剂量TXA(>100 mg/kg)，患者出现癫痫症状的概率更高。
4.3 椎管内渗入脊柱手术过程中常需暴露椎管，不同患者由于损伤机制不同，脊柱局部结构可能出现异常，如外伤引起脊柱骨折，患者可能出现骨片游离导致硬脊膜破裂；
老年患者由于脊柱退变、多次手术治疗等因素出现椎管内严重粘连，导致减压过程中损伤硬脊膜。当硬脊膜出现破损未被发现时，局部应用TXA可导致TXA进入椎管内，与脊髓、神经的直接作用可能导致患者出现神经功能受损，甚至危及生命。目前关于TXA与脊髓直接作用的相关研究较少，但在临床使用TXA的过程中，对于硬脊膜损伤的高风险患者应将局部使用TXA导致椎管内渗入可能带来的风险进行把控[38]。
4.4 不良反应TXA带来的主要不良反应主要是过敏反应、恶心、呕吐[39]，也存在肾功能衰竭、心律失常、脑血管梗死、失明等情况。但TXA的使用并不会增加静脉血栓发生的概率[40]。
在脊柱手术中TXA的给药方法、剂量仍无统一结论，但大多数研究都肯定其有效性。目前儿童脊柱畸形和老年腰椎退变高发，接受脊柱手术的患者年龄跨度大，基础情况各不相同，手术方式也有较大差异，因此临床医师往往需要根据患者基础情况及术中所见制定更加个体化的给药方式，特别是在儿童及老年患者的治疗过程中对可能发生的不良反应需有更全面的把握。在未来应开展更多TXA在不同年龄段人群中使用的研究，探索更有效且安全的使用方案。
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