Lynch综合征子宫内膜癌的研究进展
摘要 文章就Lynch综合征子宫内膜癌的诊断标准、遗传分子学研究，及筛查策略及防治方面的相关文献进行综述，旨在探讨Lynch综合征子宫内膜癌的研究进展，为临床诊断和治疗提供依据。
关键词 Lynch综合征；子宫内膜癌；结直肠癌；MMR基因突变
Lvnch综合征又称遗传性非息肉性结直肠癌综合征（HNPCC）。属常染色体显性遗传性疾病，由DNA错配修复（MMR）基因突变引起。Lvnch综合征根据有无肠外肿瘤分为Ⅰ型（无肠外肿瘤）和Ⅱ型（有肠外肿瘤），Ⅰ型仅表现为结直肠癌；Ⅱ型除结直肠癌外，还表现为多样性肠外肿瘤，常见有子宫内膜癌和卵巢癌。在某些Lvnch综合征Ⅱ型患者的家族中还有其他恶性肿瘤的发生，如输尿管和肾盂的移行细胞癌、胃癌、小肠癌、胰腺癌、甲状腺癌、脑肿瘤、皮肤癌等。子宫内膜癌占女性全身恶性肿瘤的7%，其中2%～3%是Lynch综合征相关性子宫内膜癌。Lynch综合征是一种常染色体显性遗传病，由DNA错配修复（MMR）基因的种系突变所致，使MMR基因沉默，失去纠正DNA复制错误的功能，继而出现基因组DNA微卫星序列发生长度变化，表现为微卫星不稳定性（MSI），影响正常细胞的增殖调控，产生遗传不稳定性，造成广泛的肿瘤易感性，从而促进肿瘤的形成。Lvnch综合征家系中的女性成员终生患子宫内膜癌的风险60%，患结直肠癌的风险54%t3～。随着基因检测技术的进步，对MMR基因突变携带者患子宫内膜癌的风险评估也越来越准确，hMLH1、hMSH2、hMSH6和hPSM2基因突变携带者患子宫内膜癌的风险分别为35%～40%、29%～40%、17%～44%和12%～19%。目前，关于Lynch综合征的研究多集中在结直肠癌，而对Lvnch综合征相关性子宫内膜癌了解甚少，故本文就Lvnch综合征子宫内膜癌的诊断标准、遗传分子学研究，及筛查策略及防治作一综述。
Lynch综合征相关性子宫内膜癌的诊断
金标准：经分子遗传学检测在错配修复基因中发现致病性遗传系突变。
临床标准：即阿姆斯特丹Ⅰ/Ⅱ标准，家系中至少3例家族成员患有Lynch综合征相关性肿瘤，其中1例为其他2例的一级亲属；至少1例在50岁以前确诊；至少连续两代受累；必须排除家族腺瘤性结直肠息肉病；肿瘤必须经病理检查证实。该标准增加了Lvnch综合征相关性肠外肿瘤，但是许多Lynch综合征并不满足该标准，主要原因是有些家族较小以及一些患者发病较晚，而且并不是所有的患者都能提供详细全面的家族史情况，因此该标准在诊断Lvnch综合征时仍有局限性。
修订后的Bethesda指南更适合IS的初筛：发病年龄<50岁的结直肠癌患者；同时或异时患有结直肠癌或其他HNPCC综合征相关性肿瘤的患者；发病年龄<60岁的结直肠癌患者存在高度MSI（MSI-H）相关的病理学特征，包括肿瘤淋巴细胞浸润、Crohn样淋巴细胞增生、黏液性癌或印戒细胞癌或髓样癌；有≥1例一级亲属患结直肠癌和HNPCC综合征相关性肿瘤，其中1种肿瘤发病于50岁前；≥2例1级或2级亲属患结直肠癌和HNPCC综合征相关性肿瘤。满足以上任意1条标准的患者即可进行HNPCC的分子遗传学检测。目前对于不符合标准的高危患者也可行分子遗传学检测。
分子遗传学研究
MMR基因突变分析：MMR基因突变以常染色体显性方式遗传，主要包括MSH1，MSH2，MSH6及PMS2基因突变，前两者较常见。MMR基因突变分析诊断Lynch综合征相关性子宫内膜癌和散发型子宫内膜癌是最可靠的检测方法。
腫瘤DNA的MSI分析（微卫星不稳定性）：20%～25%的子宫内膜癌都会有MSI，其中75%是由表观遗传学上的hMLH1基因启动子甲基化导致，属于散发型子内膜癌。因此认为，MSI-H大部分来源于散发型子宫内膜癌，少部分来源于Lvnch综合征相关性子宫内膜癌，可见仅通过PCR技术来分析MSI诊断Lynch综合征相关性子宫内膜癌存在一定的假阳性和假阴性，对于Ls的子宫内膜癌不够敏感和特异。
MMR蛋白免疫组化法检测：采用免疫组化法检测4种主要MMR蛋白的表达具有简便、价廉和相对可靠的特点，能间接预测相应基因的突变，其敏感度83%，特异性89%。由于蛋白质的二聚化作用，hMLHl与hPMS2蛋白表达缺失常同时发生，hMSH2与hMSH6蛋白表达缺失同时发生，hMSH2与hMSH6表达的缺失意味着DNA-错配修复基因突变，诊断IS的风险最高。而hMLH1与hPMS2蛋白表达缺失有两种可能性，一种是种系突变，提示Lynch综合征相关性子宫内膜癌；另一种是MMR甲基化引起MMR蛋白缺失的又一种途径，启动子区域CpG岛的胞嘧啶使转录因子MLH1基因沉默，从而引起hMLH1与hPMS2蛋白表达的缺失，属于散发型子宫内膜癌。因此，需要进一步检测hMLH1基因启动子的甲基化状态，以除外散发型子宫内膜癌的存在，诊断LS的风险较低。
hMLH1基因启动子甲基化状态分析：如MLH1基因表达缺失75%启动子甲基化，25%基因突变。故甲基化特异性PCR检测可以进行分流，MLH1基因启动子甲基化阳性，不是LS，归于“散发性”，MLH1启动子甲基化阴性，提示MLH1蛋白表达缺失是由于基因突变所致，但需要同时进行测序分析，能够准确判断是否为MMR基因突变所致Lynch综合征相关性子宫内膜癌。
Lynch综合征相关性子宫内膜癌的临床病理体征
Vasen等通过对7个国家的125例来自Lynch综合征家族的子宫内膜癌患者的研究发现，其平均诊断年龄48岁，散发型子宫内膜癌患者的平均发病年龄56.8岁，具有发病年龄早的特点。早10岁左右；另外还发现，60%的患者在患子宫内膜癌同时，患有第2种原发性恶性肿瘤，多数为结直肠癌。Lynch综合征相关性结直肠癌患者10年内将有约25%的患者发生子宫内膜癌。Lynch综合征相关性子宫内膜癌多为子宫内膜样腺癌，以高分化、分期早者多见。Lynch综合征相关性子宫内膜癌好发于子宫下段，但不累及子宫颈内口。但经研究显示Lynch综合征相关性子宫内膜癌患者与散发性子宫内膜癌患者，两者的5年生存率基本相似（分别为89%、83%）。多位学者也发现，累及子宫下段的Lynch综合征易发生与肿瘤分化程度不一致的深肌层浸润和脉管癌栓。
随访和监测
Lynch综合征个体，有证据支持以结肠镜进行监测，推荐在20～25岁间开始每1～2年1次结肠镜检查（对于MSH6突变的，从30岁开始）；如果家族中有人诊断结肠癌，那么从最年轻的患者年龄算起再提前10年开始检查；其他年度检查包括内膜活检、经阴道超声检查（从30～50岁开始）、尿液细胞学分析（从25～35岁开始）、病史、检查，系统回顾、教育和遗传咨询（从21岁开始），对于手术切除结肠癌患者，最好行次全结肠切除；建议行预防性全子宫双附件切除术；Schmeler等对315例Lynch综合征相关的胚系基因突变患者进行了10年随访，其中61例预防性行子宫全切除术和47例预防性行双侧附件切除术患者中无子宫内膜癌、卵巢癌和原发性腹膜癌的发生；而在Lynch综合征相关基因突变阳性而未行预防性手术的对照组中发生子宫内膜癌33%，发生卵巢癌5%。研究说明预防性行子宫全切除和双侧附件切除术是预防Lvnch综合征患者发生妇科肿瘤的有效手段。
Lynch综合征是由于错配修复基因的遗传系突变所致，确诊依靠遗传学检测，是内膜癌的最高危因素；对于所有内膜癌患者，推荐以4种错配修复蛋白进行免疫组化和（或）微卫星不稳定性的广泛筛查，从而识别可能受益于遗传学检测Lynch综合征的女性；在50岁前诊断内膜癌女性中Lynch综合征风险高达10%，因此对这些女性无论有无家族史或肿瘤检测结果，都建议行遗传咨询和监测。