白血病儿童化疗中严重心脏损害的临床分析

【摘要】 目的 探讨急性白血病患儿化疗中发生严重心脏损害的临床特征及预后。方法 应用含蒽环类化疗药物的治疗中出现严重心脏损害的患儿8 例。排除其他引起心脏损害的原因，化疗中出现以下 1 项异常改变：心力衰竭、心肌炎、心包炎、心源性休克。分析发生严重心脏损害发生时机、临床表现、实验室检查、治疗后转归。结果 8例患儿严重心脏毒性均为亚急性，均发生心力衰竭,其中合并心包积液3例,合并心源性休克2例，合并细菌感染7例。发生时间为应用最近1次蒽环类化疗药物后5~10 d。蒽环类药物累积剂量(以阿霉素计)(104．3 ± 30．6)mg/m²。心电图均明显异常，超声心动图指标变化差异无统计学意义(P>0．05)。抢救成功4例，其中3例可耐受后续化疗。结论 儿童白血病化疗中合并感染的严重心脏损害易导致急骤发生的心力衰竭，死亡率高，但抢救成功病例恢复好。蒽环类抗肿瘤药物用于儿童患者时应密切监测心电图。

【关键词】 蒽环类药物；心脏损害；白血病

The clinical analysis of severe cardiovascular complications during chemotherapy in children with leukemia GUO Hai-xia,CHEN Chun,XUE Hong-man,et al．Department of Peadiatrics, Second Affiliated Hospital,Sun Yat-Sen University, Guangzhou 510120，China

【Abstract】 Objective To study the clinical feature and prognosis onsevere cardiovascular complications during chemotherapy in children with acute leukemia. Methods We reported 8 cases with severe cardiovascular complications during treatment containing anthracene nucleus chemotherapeutics. After excluded other reasons inducing cardiovascular complications,abnormal changesincluded heart failure, myocarditis , pericarditis, cardiac shock. Opportunity,clinical feature,laboratory examination, post-treatment turnover were analysed. Results 8 cases were all subacute,and had heart failure.Among them,3cases also had hydropericardium,2 had cardiac shock,7 had bacterial infection. They happened 5~10 daysafter having last anthracene nucleus chemotherapeutics. Accumulated dose was (104.3 ± 30.6)mg/m².Cardiogram had singnificant changes andthechanges of ultrasonic cardiogram had nosignificance(P>0.05). 4 cases were rescued successfully. Among them,3 could tolerant successive chemotherapy. Conclusion Children with severe cardiovascular complications during chemotherapy with infection often havesudden heart failure and have high mortality. However, those being rescued successfully recover well. Children patients having anthracene nucleus chemotherapeutics should be monitored with cardiogram frequently.

【Key words】 Anthracene nucleus chemotherapeutics;Cardiovascular complications;Leukemia

随着化疗方案的改进，儿童白血病的治疗效果有很大提高。但仍有部分患儿不能耐受强化疗对脏器的损害。心脏毒性是常见的化疗不良反应之一。同时合并的感染亦会加重对心脏的损害。因此, 对儿童白血病治疗中严重心脏损害的深入理解尤其重要。

1 资料与方法

1．1 研究对象 2003 年1 月至 2007 年12 月在我院儿科血液病区住院，确诊为急性白血病、应用含蒽环类化疗药物的化疗方案治疗后出现严重心肌损害的患儿8 例。

1．2 化疗方案 急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)化疗方案分诱导缓解、巩固、再诱导、维持治疗4个阶段。标危(standard risk，SR)和中危(medium risk，IR)患儿采用改良BFM2002即GZ ALL 2002方案，诱导缓解(VDLD，长春新碱+柔红霉素+左旋门冬酰胺酶+地塞米松→CAM，环磷酰胺+阿糖胞苷+6巯基嘌呤)，巩固(大剂量氨甲喋呤+6巯基嘌呤)，再诱导［VDLD，长春新碱+阿霉素(DOX)+左旋门冬酰胺酶+地塞米松→CAM］，维持治疗(氨甲喋呤+6巯基嘌呤)。SR诱导缓解使用柔红霉素(DNR)每周 30 mg/m² ×2次、IR使用柔红霉素(DNR)每周 30 mg/m² ×4次，余化疗相同。高危(high risk，HR)采用BFM 2002方案，由6个Block组成(Blocks 1, 2, 3, 1, 2, 3)。Blocks 1包括长春新碱+左旋门冬酰胺酶+地塞米松+大剂量阿糖胞苷+大剂量氨甲喋呤+环磷酰胺，Blocks 2包括长春地辛+左旋门冬酰胺酶+地塞米松+柔红霉素+大剂量氨甲喋呤+异环磷酰胺，Blocks 3包括左旋门冬酰胺酶+地塞米松+大剂量阿糖胞苷+足叶乙甙。

急性粒细胞白血病(acute myeloid leukemia，AML)化疗方案分诱导缓解(NAE，米托蒽醌＋阿糖胞苷＋足叶乙甙)、巩固(大剂量阿糖胞苷+米托蒽醌/足叶乙甙交替4个疗程)和强化(HAE，高三尖杉酯碱+阿糖胞苷＋足叶乙甙)。

1．3 严重心脏损害标准 排除其他引起心脏损害的原因(病毒性心肌炎、风湿性心脏病、原发性心肌病等)，化疗前心肌酶及心电图正常，化疗中出现以下 1 项异常改变：心力衰竭、心肌炎、心包炎、心源性休克。

蒽环类药物急性心脏毒性发生于静注给药时或给药后几小时，主要表现为心率失常，ECG出现QRS低电压、窦性心动过速、室上性或室性早搏、QT间期延长等，很少出现急性心肌缺血。亚急性心脏毒性发生于结束用药几天或几周后，表现为心包炎和/或心肌炎(心包炎-心肌炎综合征)，心律失常,明显心功能障碍,并可能继发充血性心衰而死亡。

1．4 临床资料采集 患儿发生严重心肌损害的时机、临床表现、实验室检查、治疗后转归。实验室检查包括心肌酶： 磷酸肌酸激酶同工酶(CK-MB)、超敏C反应蛋白(hsCRP)；肌钙蛋白；心电图(ECG)；超声心动图(UCG)、24 h动态心电图(Holter)。治疗方法：加用左卡尼汀注射液、磷酸肌酸、果糖二磷酸钠、大剂量维生素C营养心肌。并予强心、补液、利尿、活血管、减轻心脏后负荷，合并感染者予积极抗生素、抗病毒药物治疗。

1．5 统计学方法 数据采用x±s表示,使用SPSS12．0统计学软件行方差分析,以 P<0．05 ，作为有统计学意义。

2 结果

2．1 严重心脏损害白血病患儿情况表(见表1)

2．2 8例严重心脏损害患儿均发生心功能衰竭,其中合并心包积液3例,合并心源性休克2例。发生时间在应用最近一次蒽环类化疗药物后5~10 d。蒽环类药物累积剂量(以阿霉素计)(104．3 ± 30．6)mg/m²。仅1例在之前的化疗中出现过明显心肌毒性。8例严重心脏损害患儿发生心功能衰竭时均在骨髓抑制期，中性粒细胞数平均为0．42×10⁹/L，除1例外，余7例均伴发热。8例患儿ECG均明显异常，其中6例显示心肌广泛受损。仅7例ECG EF值在发生严重心脏损害前后差异超过10%，8例左心室短轴缩短百分率、E/A均在正常范围,比较差异均无统计学意义，P>0．05。

抢救成功的4例中3例仅短期加用营养心肌、强心、补液、利尿、活血管、合并感染者抗生素、抗病毒药物治疗即好转，能耐受后继续化疗。仅例7需长期加用β受体阻滞剂和 ACE 抑制剂减轻心脏后负荷、强心才好转，可耐受1个疗程大剂量阿糖胞苷+足叶乙甙化疗，但之后应用HAE(高三尖杉酯碱+阿糖胞苷＋足叶乙甙)再次出现心功能衰竭。

3 讨论

白血病儿童为化疗心脏毒性发生的高危人群。心脏毒性的危险因素包括潜在的心血管疾病或危险因素(如高血压)，既往左胸或纵隔部位的放疗，患者年龄，既往蒽环类药物用药史(总累积剂量)，与血药浓度峰值、组织中游离药物的浓度以及累积剂量相关，合并使用其他具有心脏毒性的抗肿瘤药物^[1，2]。

蒽环类化疗药物的心脏毒性包括急性、亚急性、慢性、迟发性心功能损害。急性心脏毒性ECG变化多发生于单次大剂量给药(老年人和既往ECG不正常者)，化疗结束后数小时(心律失常)或数周(ST-T改变)自行消失。一般不作为继续用药禁忌证。蒽环类药物亚急性心脏毒性引起的心包炎-心肌炎综合征的严重性。该综合征是一种急性炎性反应,累及心包和心肌外层,患者多年轻且无心脏病史，DNR比ADM更易引起心包炎。蒽环类药物心脏慢性毒性发生于化疗后数周或数月，发生与药物累积总量明显相关，并随治疗时间延长而增加表现为充血性心衰,严重合并症为心肌病，仅少数人通过治疗缓解，死亡率高。迟发性心脏毒性化疗结束后数年发生。本组严重心肌损害患儿发生时间均在使用蒽环类化疗药物数天，蒽环类化疗药物累积量不大，应为亚急性心脏毒性。可能与儿童各器官功能尚未发育完善有关。说明蒽环类抗肿瘤药物用于儿童患者时应密切监测,如出现心脏毒性应积极处理,避免发展至不可逆的心力衰竭。儿童白血病严重心肌损害发生性质可能与成人不同，尚需更多病例证明这一点。儿童化疗后骨髓抑制期易合并细菌感染^[3]，更加重心肌损害及增加心脏负荷，导致急骤发生的充血性心力衰竭或心源性休克。其中例5在使用DNR 1次后5 d即出现严重全心功能衰竭，是蒽环类亚急性心脏毒性发生时间最早的，临床容易忽视其引起的心包炎-心肌炎综合征的严重性。本组严重心肌损害患儿8例中4例死亡，病情进展迅速，其中2例甚至未来得及完善有关检查，经积极抢救无效仍迅速死亡。提示白血病儿童严重心脏损害者预后差，用药时要控制感染,暂时不能耐受强化疗的衰竭患者要注意加强支持疗法。8例均排除病毒性心肌炎^[4]：患儿均无明显的前驱感染病毒史，仅例6有可疑肌肉痛、轻微腹泻，CRP均明显升高，呈比较典型的菌血症特征。

蒽环类药物诱导的心脏毒性其主要作用机制是形成含蒽环类药物-3价铁复合物的自由基^[5-7]，且与血药浓度峰值、组织中游离药物的浓度以及累积剂量相关。本组严重心肌损害患儿均未达到发生慢性心肌损害的中毒累积剂量，我们预防患儿心脏损害可通过延长蒽环类药物给药时间(持续静点)，降低血药浓度及积极护心、减少自由基生成实现。右丙亚胺(ICRF-187)是乙二胺四乙酸的衍生物，一个铁铜螯合物, 可减少自由基生成。Lipshultz SE等^[8]的研究证实在儿童ALL化疗开始即应用右丙亚胺可以显著降低心脏不良反应发生率，提高对蒽环类药物的耐受剂量，增加患者继续治疗机会。急性、亚急性心脏毒性是可逆的，在本专科已有30余例化疗中心脏受损白血病患儿再次应用蒽环类药物时同时予右丙亚胺，取得良好的预防效果。今后我们拟加强这方面的对照临床研究。症状与体征在预防和治疗药物心脏毒性中具有重要意义，常规定期监测心功能也是预防该药心功能损害的措施之一，但目前还没有比较理想的方法来监测、预防心脏毒性检查。心脏毒性检测方法有①ECG；②超声心动图；③放射性核素检查：心肌扫描, 血池扫描(LVEF)；④心肌活检:最可靠；⑤试用新方法：PET，31 p磁共振，血清Troponin T/I。国外多用超声心动图及放射性核素检测早期心功能改变,心肌细胞活检还可提示广泛间质纤维化。但放射性核素检查和心肌细胞活检在国内儿童白血病的应用受到客观条件限制。我们对儿童白血病严重心脏损害的检查发现：① 既往认为心电图检查简单、方便、无创伤,但由于受到的影响因素太多,故特异性不高^[9-10]。与其他检测方法比较，本组严重心脏损害发生时心电图改变出现较早，心电图改变与严重心肌损伤符合度高，不失为临床重要的检测严重心脏损害的手段;②过去认为随着蒽环类药物累积剂量的增加, EF下降^[11],当EF下降>16%或<50%绝对值时即应停用蒽环类药物。近年来有学者认为蒽环类药物所致的心脏毒性与左室舒张功能障碍有关,因为反映心室舒张功能的指标等容舒张时间(IRT)、二尖瓣口血流速度(早期速度E,晚期速度A及两者比值E/A率)较LVEF出现更早^[12]。亦有研究结果^[13,14]显示常规超声心动图并不是敏感指标,只有心肌严重受损或心脏整体受损时,才会检测出EF的异常改变。而本组观察８例严重心脏损害儿童%/A均在正常范围，仅１例%Ｆ值下降>16%，与上述研究有所不同。有报道运动刺激实验和多巴酚超声心动图、Tei指数:对亚临床的心脏病变具有敏感的早期诊断作用^[15-17]，有条件时亦可试用；③从检验结果可看出ＣＫ－ＭＢ、心肌肌钙蛋白(ＣＴｎ) 均未能敏感提示严重心脏损害，超敏C反应蛋白在检测的６例中４例升高１５~２３倍，是否可作为心肌损害的指标尚需更多病例分析。

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