PIV和AAPR对非小细胞肺癌伴脑转移患者的预后评估价值
靳 爽，李 坤，陈泓润，张中冕
(郑州大学第二附属医院肿瘤科，河南 郑州 450014)
肺癌是危害国民健康最常见的实体瘤，其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占80%以上[1]。NSCLC 初期起病隐匿，临床表现不明显，确诊时常已处于晚期，且20%~65%的患者会出现脑转移，脑转移通常预示着更高的死亡风险，大多数在数月内死亡[2]。近年来，肺癌脑转移患者的个体化治疗研究越来越深入，识别预测NSCLC脑转移患者预后的因素将很大程度上有助于评估预后分层及制定个体化治疗方案。最近的研究强调了全身炎症标记物的重要作用， 如系统免疫炎症指数(systemic immune inflammatory index，SII)、中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil/lymphocyte ratio，NLR)，它们可以预测部分恶性肿瘤的预后[3]。泛免疫-炎症指数(pan-immuneinflammation value，PIV)较 SII、NLR 等更能体现宿主免疫和炎症之间的平衡状态。PIV 已被证实是一种新型炎症相关指数[4]，在包括结直肠癌[5]、胰腺癌[6]、前列腺癌[7]、乳腺癌[8]、黑色素瘤[9]等在内的多种恶性肿瘤中，高水平PIV与预后不良有较大关系。白蛋白-碱性磷酸酶比值(albumin to alkaline phosphatase ratio，AAPR)与炎症、免疫、营养关系紧密，已有研究证实AAPR 与胶质母细胞瘤[10]、肝癌[11]、食管癌[12]、肾细胞癌[13]等的预后有密切关系。目前，研究评估PIV、AAPR 对NSCLC 伴脑转移患者潜在的预后价值还未见报道。因此，本研究拟对PIV、AAPR 在NSCLC 伴脑转移患者预后的价值进行评估。
1.1 临床资料
选取2015年12月—2022年4月在郑州大学第二附属医院初诊的102 例NSCLC 伴脑转移患者的病例资料。收集患者的一般资料，包括性别、年龄、吸烟史、病理类型、ECOG 评分、脑转移病灶数目、其他远处转移、治疗过程中头颅放疗等情况。收集患者基线实验室指标，包括血常规及肝功能，纳入标准为：①病理诊断为NSCLC；
②脑转移和NSCLC 被同时诊断；
③年龄≥18 岁；
④具有可用的临床、实验室、成像和随访信息；
⑤确诊之前，未行任何抗肿瘤治疗。排除标准为：①炎症或感染性疾病；
②血液学或自身免疫性疾病的阳性病史；
③合并有其他恶性肿瘤；
④脑转移和NSCLC未同时诊断。本研究经郑州大学第二附属医院伦理委员会批准(批文号2022348)。
1.2 计算PIV、AAPR及其他炎症指标
指标包括：白细胞(white blood cell，W)计数、中性粒细胞(neutrophil，N)计数、血小板(platelet，P)计数、淋巴细胞(lymphocyte，L)计数、单核细胞(monocyte，M)计数、白蛋白(albumin，ALB)水平、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)等。PIV=N×P×M/L，AAPR=ALB/ALP，SII=P×N/L，NLR=N/L，dNLR=N/(W-N)，PLR=P/L，LMR=L/M。
1.3 随访时间
采用查阅病房、门诊病例结合电话随访的方式，截至2022 年4 月30 日，随访的中位时间为15 个月(2~62 个月)，失访患者的数据删失。总生存时间(overall survival，OS)是指从首次确诊NSCLC 脑转移后开始，直至其死亡或最后一次随访时间。
1.4 统计方法
通过X-tile 3.6.1 软件对PIV、AAPR 及其他炎症指标进行截断值的确定，根据截断值将PIV、AAPR等分为高(≥截断值)、低(<截断值)两组，分类变量采用频数和百分比表示，连续性变量采用中位数表示。应用SPSS 25.0软件χ2检验或Fisher 确切概率法进行组间差异比较，使用Cox分析对患者OS相关的影响因素进行了一次单变量分析，应用Schoenfeld 残差法验证各自变量是否符合等比例风险假定，在多变量Cox 比例风险模型中再次分析与预后危险相关的协变量(P<0.2)，以评价其与生存率之间的独立相关性。从而确定一般资料、PIV、AAPR 及其他炎症相关指标中与OS 相关的因素，采用R4.1.3软件绘制生存曲线。
2.1 PIV、AAPR及其他炎症相关指标的临界值
NSCLC 伴脑转移患者白细胞计数为(3.43~9.90)×109个/L，中位数6.61×109个/L；
中性粒细胞计数为(1.77~6.80)×109个/L，中位数为4.53×109个/L；
淋巴细胞计数为(0.35~3.49)×109个/L，中位数为1.42×109个/L；
单核细胞计数为(0.03~1.14)×109个/L，中位数为0.33×109个/L；
血小板计数为(9.3~58.3)×1010个/L，中位数为2.5×1011个/L；
白蛋白水平为(26.9~66.9) g/L，中位数为41.55 g/L；
碱性磷酸酶水平(42~567) U/L，中位数为88.5 U/L。
截至2022 年4 月30 日，随访时间为2~62 个月，利 用 X-tile 软 件 确 定 了 PIV、 AAPR、 SII、 NLR、dNLR、PLR、LMR 的最佳截断值分别为221.9、0.6、1 039.4、5.2、4.0、223.7、4.5，PIV 及 AAPR 截断值见图1。102 例患者的基本资料及PIV、AAPR 等其他炎症相关指标的统计结果见表1。
图1 X-tile软件计算所得的PIV和AAPR最佳截断值
表1 基本临床特征信息
2.2 PIV及AAPR不同水平组患者的临床特征比较
PIV 高、低水平患者间性别、吸烟史的差异有统计学意义(均为P<0.05)；
AAPR高、低水平患者间合并其他远处转移情况的差异有统计学意义(P=0.001)，见表2。
表2 不同水平PIV、AAPR与患者临床特征之间的关系
2.3 单因素及多因素Cox比例风险回归模型的研究
单因素Cox 比例风险回归分析结果显示，各自变量符合等比例风险假定，PIV、AAPR、SII、NLR、dNLR、LMR 高、低水平组患者的生存曲线比较，差异有统计学意义(P<0.05)；
单纯脑转移与合并其他远处转移患者的生存曲线比较，差异有统计学意义(P=0.001)。根据单因素Cox 分析结果，以P<0.2 的临床指标及 PIV、AAPR、SII、NLR、dNLR、LMR 为自变量，选择预后(0=生存，1=死亡)为因变量，进行多因素Cox 回归分析，各自变量符合等比例风险假定，结果显示，PIV(P=0.015)、AAPR(P=0.003)是影响NSCLC伴脑转移患者预后的独立指标，见表3。
表3 NSCLC伴脑转移患者预后影响因素的单因素及多因素Cox回归模型分析
2.4 不同指标患者生存曲线比较
通过R 软件绘制不同指标患者的生存曲线见图2。患者生存曲线在高、低水平PIV、AAPR、SII、NLR、dNLR、LMR 组间比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。患者中位OS 差值在按不同水平PIV(13 个月与 17.5 个月)、AAPR(24.5 个月与 15 个月)分组时，较按 SII(14 个 月与 17 个 月)、 NLR(14 个 月与 16.5 个 月)、dNLR(14个月与16个月)、LMR(17个月与14个月)分组时更为明显(P<0.05)。患者的1、2、3、5 年生存率在高、低不同水平PIV、AAPR组间存在明显差异，高水平PIV 组患者的死亡风险明显高于低水平PIV 组(P<0.05)，低水平AAPR 组患者的临床结局明显差于高水平AAPR组(P<0.05)，见表4。
表4 不同PIV、AAPR水平组患者总生存率的比较
图2 不同指标分组患者的生存曲线
炎症在癌症发生、发展中扮演了重要角色[14]，在肿瘤诱导的全身环境中，肿瘤细胞在许多炎症因子的共同作用下进行侵袭和转移。中性粒细胞对恶性肿瘤具有抗肿瘤和促进肿瘤的双重效应，抗肿瘤作用主要在肿瘤早期，随着病情逐渐进展，其促肿瘤进展作用开始占主导作用，促肿瘤作用主要通过以下两种机制发挥作用：一是与循环中肿瘤细胞发生交互作用，二是分泌各种细胞因子、基质蛋白酶、活性氧超家族等，通过直接或间接的方式在肿瘤微环境中发挥作用，促进癌细胞增殖、诱导肿瘤新生血管生成、抑制抗肿瘤的免疫应答[15]。淋巴细胞是抗肿瘤的主要“发动机”，已证实与系统免疫监测有关，其主要是通过T淋巴细胞/B 淋巴细胞参与免疫应答，产生生物学效应，对“非己”细胞产生细胞毒性反应，并产生抑制增殖和转移扩散的细胞因子，肺癌患者淋巴细胞数量减少可能是肿瘤抑制的结果。在肺癌微环境中，血小板通过产生细胞因子与多种细胞(肿瘤细胞、免疫细胞等)发生交互作用，促进肿瘤的发展。除此之外，血小板通过与循环中肿瘤细胞交互作用形成血栓，可以“掩护”肿瘤细胞不被免疫细胞发现，从而获得免疫逃逸[16]。
肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophage，TAM)有两种表型：M1 表型(经典激活)具有抗肿瘤及促炎活性，而M2(交替激活)表型具有促进癌症进展及抗炎活性，其主要来源于单核细胞。以往的研究表明，TAM密度与单核细胞数目有关，而TAM的密度与癌症患者的预后有关[17]。PIV 是综合将上述几种炎症介质纳入，更能准确地模拟和反映肿瘤炎症状态，也能反映出肿瘤患者的促/抗肿瘤炎症状态。在过去几十年中，大量研究检验了组合炎症指标的效果，如NLR、PLR和SII在肺癌患者中的作用，本研究结果发现相较于SII、NLR 等指标，PIV综合更多炎症细胞指标，更具有临床意义和利用价值。
恶性肿瘤患者白蛋白消耗增多，生成减少，癌症晚期患者常伴随有恶病质，随着恶病质程度越来越严重，白蛋白也逐步降低，白蛋白水平可以反映肝脏功能、营养状况及人体防御能力，其浓度降低是营养不良和免疫力减弱的迹象。此外药物与蛋白质结合会发生改变，对药物半衰期有影响，因此，低白蛋白血症可能导致抗肿瘤治疗反应不佳。碱性磷酸酶与恶性肿瘤的肝和骨转移密切相关，也是多种癌症的独立预测因子，包括乳腺癌、鼻咽癌、前列腺癌、胃癌等[18]。AAPR 是结合白蛋白及碱性磷酸酶两项指标综合得出的指标，因此一定程度上能够反映肺癌患者预后情况。
纵使NSCLC已经有了多种诊断及治疗方法，但该疾病的预后并不理想，尤其是有远处转移的患者。目前，TNM分期系统广泛用于各种癌症分期，亦显示出了可靠和稳定的预测能力。然而，TNM分期系统在判断晚期癌症患者的预后时具有一定的局限性。探索新的癌症患者预后相关预测标记物具有必要性，可协助疾病风险分层和临床决策。患者的表现状态、肿瘤大小、分化程度、肿瘤切缘状态、血管和周围神经浸润情况、邻近结构的浸润情况、淋巴结转移和淋巴结数目、远处转移情况以及癌胚抗原(CEA)等肿瘤标志物水平均是NSCLC的常规预后因素，这些特征中的大部分是TNM 分期系统的框架组成部分。有研究[19]表明，不同TNM分期结直肠癌患者的PIV水平间比较差异有统计学意义，且PIV 与肿瘤大小、白蛋白水平、CEA等具有相关性，证实PIV能反映出TNM分期情况，有对恶性肿瘤临床结局进行风险评估的潜力。最近，Lin等[20]证实PIV能预测乳腺癌患者预后，并发现PIV预测OS比传统TNM分期更准确，从而强调了PIV的临床应用价值。有研究表明，PIV和一项联合PIV、乳酸脱氢酶、ECOG 评分的综合评分(a score derived from PIV，lactate dehydrogenase，and ECOG PS，PILE)能预测小细胞肺癌患者中抗PD-1/PD-L1 抑制剂联合化疗治疗的预后，在这些肺癌患者中，高PIV和高PILE往往与更差的临床结果相关[21]，提示PIV 与肺癌患者免疫治疗联合化疗的疗效密切相关。此外，也有研究显示，PIV 可能是间变性淋巴瘤激酶阳性NSCLC 采取一线酪氨酸激酶抑制剂治疗的一个生存预测指标，PIV值高通常意味着不良的临床结果，PIV在某种程度上反映了肺癌的靶向治疗效果和预后[22]。这些研究提示，高PIV 与肺癌的预后有一定联系，往往预示着更高的死亡风险。
有研究显示AAPR 对于晚期NSCLC 的生存率具有预测作用，而AAPR 值较低则预后较差[23]。现PIV 及AAPR 与肺癌预后相关的研究资料较少，其中对于NSCLC伴脑转移病人的预后，目前还未发现深入研究的报道，本研究结果提示SII、NLR、dNLR、LMR 与NSCLC伴脑转移患者预后有一定相关性，但是其价值不及PIV、AAPR 价值高，高PIV、低AAPR 的NSCLC脑转移患者的临床结局较差。NSCLC伴脑转移患者机体的炎症、免疫、营养状态是处于动态变化的，当然，PIV、AAPR也是动态指标，本研究是基于一个时间点，对预后的评估可能不够全面。本研究为回顾性研究，具有追溯性质，需要排除数据缺失的病例，且因样本量小的原因，AAPR 的不同分组分布不均衡，有一定的局限性，可能会对结果造成一定的偏倚。此外，本研究是一项单中心研究，可能存在选择误差，我们所收集整理的数据不能代表整个队列研究NSCLC患者PIV 及AAPR 的真实分布。总之本研究的结果表明PIV、AAPR 对NSCLC 伴脑转移的患者预后有一定的影响，但是仍需大样本、多中心、前瞻性的研究进一步验证PIV、AAPR是否具有临床应用价值。
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