甲状腺微小乳头状癌的诊疗策略研究进展▲

丁战玲 许美玲 苏丹柯 刘军杰*

(广西医科大学附属肿瘤医院 1 超声科，2 放射科，广西南宁市 530021)

【提要】 随着颈部检查技术的不断增多及技术更新，甲状腺癌的检出率呈现上升趋势，新诊断的甲状腺癌大多是甲状腺微小乳头状癌(PTMC)。PTMC具有惰性，病程进展缓慢且预后良好，其诊疗策略选择相对多样，主要包括主动监测、消融治疗、手术治疗，但是目前国内外专家对于PTMC的规范化治疗方案意见不一。本文就PTMC的主动监测、消融治疗、手术治疗相关内容进行综述。

随着超声设备分辨率的提高及其相关技术和颈部检查技术(如超声弹性成像、超声引导下细针抽吸活检和细针穿刺活检、颈部磁共振、颈部CT等)应用的增多，甲状腺乳头状癌的检出率逐渐升高，其中甲状腺微小乳头状癌(papillary thyroid microcarcinoma，PTMC)所占比例较高[1]。甲状腺乳头状癌占所有甲状腺癌的80%～90%，患者远期预后通常较好，10年生存率高达98%[2]。PTMC是指最大直径≤10 mm的甲状腺乳头状癌，因其具有惰性特征，故而预后相对较好。

目前，关于PTMC的随访策略及治疗方案仍存在一定争议。日本和美国分别于2010年和2015年将主动监测纳入低风险PTMC管理指南[3]，而《甲状腺微小乳头状癌诊断与治疗中国专家共识(2016版) 》[4]建议将外科手术作为该病的一线治疗方法，同时还有一些专家认为超声引导下的消融手术是低危PTMC患者可以接受的治疗方法[1]。按PTMC的组织生物学特性差异，可将其分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型，不同的类型采用不同的诊疗方案。Ⅰ型包括偶然发现的没有任何症状的PTMC，其具有惰性，进一步恶化的风险最低，因此主流方案多推荐定期随访(每6个月或12个月随访1次)，密切观察其进展情况。若随访期间出现以下情况则建议患者手术治疗：(1)患者意愿改变，选择手术治疗；
(2)PTMC侵犯喉返神经、气管或食管；
(3)有明确的淋巴结转移或远处转移；
(4)肿瘤增大，即肿瘤最大直径较基线值增大≥3 mm。Ⅱ型指常见低危乳头状癌的早期。若随访期间肿瘤最大直径较基线值增大≥3 mm或出现淋巴结转移时，可以通过腺叶切除术来治疗。Ⅲ型指有临床症状的PTMC(提示为高危癌症)，建议立即扩大切除范围，然后进行放射性碘治疗和抑制促甲状腺激素治疗[5]。目前PTMC的各种治疗方法各有利弊，应在仔细进行临床风险评估的基础上，对不同患者进行针对性、个体化治疗。

由于PTMC具有惰性且预后良好，为避免过度治疗，低危PTMC患者可以先考虑进行主动监测。主动监测是指运用细致的诊断模式来检查疾病状态的变化，而不立即采取治疗措施，直到疾病的进展明显[6]。主动监测作为低危PTMC患者的一种随访策略最先在日本使用，在日本Kuma医院进行的一项长达24年的研究[7]表明，PTMC患者对主动监测的接受度逐渐增加，这为今后医生向低危PTMC患者推荐主动监测的随访方案奠定了重要的实践基础。2015年美国甲状腺协会(American Thyroid Association，ATA)成人甲状腺结节与分化型甲状腺癌诊疗指南 (以下简称“ATA指南”)[8]建议，主动监测可以考虑用于没有临床或放射学证据的低危PTMC患者，即对于临床无明显淋巴结、甲状腺外侵犯(即侵犯甲状腺带状肌肉或周围软组织以及其他邻近结构等[9])和/或远处转移的低危PTMC，主动监测可作为立即手术的替代方案[3]。其原因涉及多个方面：首先，对于PTMC，延迟手术的复发风险并不高于立即手术[10]；
其次，即刻手术的PTMC患者比进行主动监测的患者有更多的心理问题，包括抱怨、焦虑等，尽管这些心理差异可能是个人心理状态所致[11]，但是心理问题或会影响疗效和预后。此外，长期进行主动监测的费用远较手术治疗及术后管理的费用少[12]。

虽然主动监测是一个很好的随访策略，但是并不适用于每一位PTMC患者，需要对患者进行准确的风险评估后方可应用。目前理想的适用主动监测的患者特征主要包括[13]：孤立性甲状腺结节，结节边缘清楚，结节周边至少有2 mm的正常甲状腺实质，没有甲状腺外侵犯的证据，以往的超声检查显示甲状腺稳定，无临床区域淋巴结受累或临床远处转移(肿瘤特征)；
年龄较大的患者(≥ 60岁)，愿意接受主动监测，理解未来可能需要手术干预，可以坚持每6个月进行1次颈部超声检查，获得家属的支持，伴有危及生命的并发症(患者特征)；
经验丰富的多学科管理团队，高质量的颈部超声检查，前瞻性数据收集，跟踪/提醒计划(医疗团队特征)。此外，对于鼠科肉瘤病毒癌基因同源物B1突变阴性的低危PTMC，亦推荐主动监测[14]。主动监测的禁忌证包括[15]：确诊时存在临床淋巴结转移或临床远处转移，存在侵犯喉返神经或气管的体征或症状，细胞学检查提示高度恶性(如高细胞变异型甲状腺乳头状癌和低分化癌)，肿瘤附着在气管上或位于喉返神经通路上。通过适当的选择，主动监测有望成为低危PTMC患者的一种安全的随访策略，但是随访中发现病情有进展时(肿瘤直径增大>3 mm；
出现淋巴结转移；
患者改变意愿，要求手术[5])则应采取手术治疗。常推荐的随访方案为每6个月进行1次颈部超声检查，直至记录到甲状腺具有稳定性(连续2年颈部超声检查提示没有进展的迹象)为止，随后可改为每1～2年检查1次。同时建议每年进行甲状腺功能检查，但对血清甲状腺球蛋白测定不作硬性要求[3]。综上，主动监测对于低危PTMC患者来说可能是一个很好的选择，但其在伴有淋巴结转移患者中的应用效果有待考证，其对于其他患者的生活质量及成本效益方面的应用效果也有待进一步研究探讨。

由于对疾病进展存在恐惧、焦虑等心理压力，目前主动监测仍不能被大多数PTMC患者接受。此外，若主动监测随访期间发现肿瘤进展或患者欲采用其他方式治疗，则不适合继续进行主动监测。外科手术是目前PTMC患者首选的治疗手段，但是其导致的喉返神经损伤、甲状旁腺功能受损等术后并发症不容忽视，因此人们追求其他具有疗效好、术口小、术后并发症发生率低等优点的治疗方式。随着医疗技术的进步，各种超声引导下的热消融方法成为除主动监测和手术之外治疗PTMC的另一新策略，包括射频消融、激光消融、微波消融[1,16]。有研究发现[16]，超声引导下的射频消融、微波消融和激光消融均可显著缩小PTMC的肿瘤体积，三者具有类似的疗效和安全性。此外，与常规手术相比，超声引导下的热消融(包括射频消融、微波消融和激光消融)在降低并发症发生率、缩短手术时长、减少住院次数和费用方面均有显著优势，两者具有相似的复发率和无复发生存率[17]。这可能得益于超声引导下的热消融可进行超声动态观察，根据病灶的具体位置选择合适的进针部位和路径，从而避开粗大血管及重要脏器，精准地进入病灶进行治疗，且热消融前在超声引导下建立隔离带可有效保护病灶周边的正常组织。此外，远期随访发现[18]，将射频消融用于治疗低危PTMC患者是有效的，随访5年以上均无肿瘤进展、淋巴结转移或远处转移、手术相关死亡发生。而我国《甲状腺良性结节、微小癌及颈部转移性淋巴结热消融治疗专家共识(2018版)》[19]指出，热消融治疗在PTMC中的应用尚缺乏充足的循证医学证据，故不推荐将热消融作为治疗PTMC的常规手段。但是经过严格把握适应证和充分的术前评估，患者充分知情，并在有资质的专业人员规范操作的前提下，部分PTMC患者可以选择超声引导下的热消融治疗[20]。

总的来说，超声引导下的热消融对PTMC患者可能是一种有效、相对安全又比较经济的治疗方法，其可作为不愿接受手术或主动监测的PTMC患者的备选方案，特别是存在手术禁忌证或经济状况不佳的情况下。但是目前关于超声引导下的热消融在PTMC患者中的应用效果研究多为回顾性分析，且纳入病例数较少，同时多为单灶性PTMC的研究，而其对于多灶性及有转移的PTMC的疗效尚不明确。消融治疗的长期疗效与安全性仍有待大样本、多中心和前瞻性随机对照试验进行验证。

尽管PTMC具有惰性，但是大多数PTMC患者仍会选择手术治疗，这可能与大部分患者认为将肿瘤切除能让人更加安心有关。目前对于PTMC的手术治疗方式包括甲状腺叶切除术、甲状腺全切除术，术后常规进行放射免疫治疗，有时还进行颈淋巴清扫[21]。2015年的ATA指南[7]指出，在无头颈部放疗、家族性甲状腺癌或临床可检测到颈部淋巴结转移的情况下，仅甲状腺叶切除术就足以治疗单灶性PTMC。对于高危PTMC(局部区域淋巴结转移或甲状腺外侵犯)、多灶性PTMC、二叶PTMC，可以选择甲状腺全切除术治疗[22]。一项多中心研究[14]发现，鼠科肉瘤病毒癌基因同源物B1 V600E基因突变可用于评估低风险PTMC的预后，对于鼠科肉瘤病毒癌基因同源物B1 V600E基因突变阳性的PTMC患者可推荐手术治疗。一项荟萃分析结果[23]表明，与行甲状腺全切除术的患者相比，行甲状腺叶切除术的患者复发风险增加，但不会增加死亡率。此外，甲状腺全切除术诱发暂时性或持续性声带损伤和甲状旁腺功能减退症的风险为1%～2%，而甲状腺叶切除术的风险通常<1%[24]。上述研究表明，甲状腺叶切除术可能比较适用于大多数PTMC患者的治疗。

虽然PTMC通常进展缓慢，预后良好，但是17%～64%的PTMC患者和80%的复发PTMC患者存在淋巴结转移[24]。转移性淋巴结的超声表现通常为钙化、囊性坏死、高回声、圆形、周围或混合血管以及脂肪门丢失(表明肿瘤侵袭导致淋巴回流受阻)[21,25]。PTMC患者的中央淋巴结转移与男性、年龄<45岁、甲状腺外侵犯、多灶性和侧室淋巴结转移有关[25]。一项关于肿瘤总直径(每个肿瘤病灶的最大直径之和)对PTMC的影响的回顾性分析[26]发现，与单灶性PTMC或肿瘤总直径≤1 cm的多灶性PTMC相比，肿瘤总直径>1 cm的多灶性PTMC患者出现甲状腺外侵犯、中央淋巴结转移和侧室淋巴结转移的比例明显增高。在侧室淋巴结清扫术中一般只常规清扫Ⅱ～Ⅴ区，仅当放射学、细胞病理学或术中提示有转移性病灶时，才对Ⅰ区进行清扫[27]。中央淋巴结清扫是指清扫Ⅵ区淋巴结[28]。有研究[22]指出，对于没有临床或放射学证据的乳头状甲状腺癌患者，若符合以下所有标准则不建议常规行中央淋巴结清扫术：经典型乳头状甲状腺癌、年龄<45岁、单灶性肿瘤、最大直径<4 cm、超声检查提示无甲状腺外侵犯。侧室转移的患者应同时接受侧室淋巴结清扫术与预防性中央淋巴结清扫术。存在颈部淋巴结转移的患者采用淋巴结清扫术治疗已成为共识，但是否需要进行预防性淋巴结清扫及其清扫的范围仍存在争议。尽管预防性淋巴结清扫有助于肿瘤TNM分期中的N分期，但其对患者预后的影响尚未清楚，仍需要更高证据等级的研究来证实。

传统的开放式甲状腺手术虽能快速进入肿瘤术区进行治疗，但是术后颈部会留下一个横向手术瘢痕，尽管术口可采用美容缝合使瘢痕隐藏于皮肤皱褶，但瘢痕体质存在的可能性以及患者对“无痕”的追求促进了新技术的发展。随着微创技术的发展，各种新的手术方式(如内镜手术、机器人手术)和多种新的手术入路(包括经腋乳入路、经口腔入路、经前胸入路等)开始应用于PTMC的治疗中[29]，但各种手术方式和手术入路各有优点和局限性，与传统手术入路相比，机器人手术或内镜腋下甲状腺切除术具有以下优势：手术瘢痕不在颈部，术后颈部无感觉减退和前颈纤维挛缩；
手术视野清晰立体、放大倍数大、镜头稳定、操作灵活、定位准确等。但是经腋手术入路需经过的解剖结构增加，从而可能导致更多的并发症，如尺骨和臂丛神经损伤、肩痛和霍纳综合征等。机器人手术系统维护所需的人力、物力、财力成本高也限制了其在甲状腺手术中的使用[30]。但随着这些技术的进一步成熟和逐步规范化，术后并发症的发生率可能会有所下降，这在一定程度上促进了其在临床上的应用，但其远期效果有待长期随访观察证实。

手术治疗后是否需要进行额外的治疗应根据患者的肿瘤远期复发和死亡风险而决定。术后辅助治疗主要包括放射性碘治疗和促甲状腺激素抑制治疗。2015年的ATA指南[7]指出，在没有其他不良特征的情况下，对于单灶性PTMC患者，在甲状腺叶切除术或甲状腺全切除术后不推荐常规行放射性碘治疗，但对于多灶性PTMC术后是否行放射性碘治疗尚不确定。《甲状腺微小乳头状癌诊断与治疗中国专家共识(2016版)》[4]提出了放射性碘治疗的适应证，促甲状腺激素抑制治疗术后需根据复发风险进行分层管理，针对不同危险层制定不同的治疗目标，并动态评估患者对治疗的反应，从而对治疗方案进行调整。

尽管目前对于PTMC患者的治疗逐渐规范化，但是PTMC患者的淋巴结转移率仍相对较高，与此同时，PTMC患者的无复发率和总体生存率也较高，即预后良好，这使得该类患者的最佳治疗方案仍存在争议。目前关于低危PTMC的主动监测有助于避免对低危PTMC患者进行过度治疗，但由于对肿瘤进展存在恐惧或焦虑心理，大部分PTMC患者会拒绝将主动监测作为一种可接受的选择。此外，目前关于PTMC患者主动监测的研究主要是在日本进行的，此后还需要对多个国家和地区的不同人群进行前瞻性研究，以探讨主动监测的长期安全性。超声引导下的热消融治疗具有微创、费用少、耗时短、瘢痕小、恢复快等特点，同时具有良好的短期疗效和安全性，因而其在未来的临床实践中具有广阔的应用前景。但是目前还没有公认的指南建议将其用于治疗PTMC，关于不同热消融方式的疗效的研究报道甚少，其长期有效性和安全性有待研究探讨。虽然目前大部分PTMC患者仍选择手术治疗，但最佳手术范围仍有争议，因手术造成的并发症也不容忽视，同时是否需要进行预防性淋巴结清扫术也尚未达成共识。关于术后辅助治疗，放射性碘治疗是否能降低PTMC患者的复发率尚未明确，目前仍缺乏评价促甲状腺激素抑制治疗疗效的研究。

综上所述，PTMC的高患病率、过度诊断与过度治疗的现象已受到学术界的广泛关注，新的研究成果将不断推进PTMC患者的规范化治疗。今后应着重于大规模、前瞻性、临床随机对照试验来提供充足、有效的循证医学证据，以制定合适的个性化治疗方案。

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