糖尿病周围神经病变的发病机制及诊治研究进展
【关键词】糖尿病周围神经病变；发病机制；诊断；治疗
中图分类号：R587.2 文献标识码：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2015.03.026
糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病患者最常见的慢性并发症和致残因素之一，资料显示其发病率可高达50%～80%，其中30%～40%为无症状者[1]。DPN的类型包括全身对称性多发性神经病变、局灶性单神经病变、非对称性多发局灶性神经病变及多发性神经根病变等，其中以全身对称性多发性神经病变最为多见[2]，患者发病后可出现麻木、疼痛、痛觉过敏、肌无力或萎缩等，给患者生活质量造成极大影响。深入研究DPN的发病机制，对推动其临床诊断与防治进程具有重要意义，本文就近年来有关DPN的发病机制及诊治研究进展综述如下。
1发病机制
1.1多元醇通路学说醛糖还原酶（AR）是神经组织中葡萄糖代谢的限速酶，持续的高血糖状态激活多元醇通路的同时，也促进了AR活性的增高，葡萄糖在高活性AR的作用下转化为果糖和山梨醇，两者大量沉积和堆积于神经组织内，具有强亲水性的山梨醇引发周围神经细胞水肿、变性或坏死；另一方面大量沉积的果糖和山梨醇影响神经组织对肌醇的摄取，使得Na﹢K﹢2ATP酶活性降低，导致神经细胞正常生理功能紊乱、神经传导速度减慢。此外，过度激活的多元醇通路还会通过损害胞质中的还原型辅酶Ⅱ（NADPH）和谷胱甘肽（GSH）而导致神经细胞更容易受到自由基的损伤。国内外研究表明，采用AR抑制剂依帕司他[3]、折那司他[4]治疗糖尿病模型大鼠效果明显，认为AR活性的增高可影响神经元细胞蛋白mRNA及神经营养因子受体的表达，同时可降低AR活性，提高Na﹢K﹢2ATP酶活性和坐骨神经传导速度，从而减少神经细胞损伤并促进其恢复。
1.2非酶促蛋白质糖基化（AGEs）途径AGEs正常生理情况下形成较慢，但持续高血糖时活性氧抑制甘油醛3磷酸脱氢酶（GAPDH）活性并引起磷酸丙糖生成增多，造成AGEs的生成增加，AGEs与其特异性受体ARGE结合后引发一系列级联反应并激活下游通路，最终导致组织结构和功能蛋白受损，当AGEs在周围神经不断形成和累积时则可导致神经细胞缺血缺氧性损害，而抑制AGEs/ARGE轴能明显缓解DPN[5]。此外，AGEs还直接参与修饰神经组织及微血管组织结构蛋白。研究表明无论是糖尿病患者还是糖尿病模型大鼠的周围神经组织中，AGEs的表达和分布明显增加，其累积与DPN的发生发展密切相关[6]。
1.3氧化应激当机体受到外界有害刺激时产生活性氧和活性氮自由基等高活性分子，因此机体氧化与抗氧化系统紊乱，继而引起组织细胞损伤，氧化应激既可直接损害神经细胞，也能通过多元醇途径、AGEs途径等间接损伤神经元及轴突。当持续高血糖状态时机体产生氧自由基增多引起氧化应激，继而通过多种途径、多环节导致神经细胞结构和功能受损以及营养障碍，促进DPN的发生。研究表明糖尿病模型大鼠坐骨神经中丙二醛（MDA）明显增高，而谷胱甘肽过氧化物酶（GSHPx）水平明显降低，提示由氧化应激导致机体损伤机制明显增加[7]。国外研究发现氧化应激可降低三羧酸循环酶活性，从而阻断糖酵解和三羧酸循环，最终引起2型糖尿病患者远端外周神经功能障碍[8]。
1.4血管障碍学说研究发现在糖尿病早期的神经纤维束膜内已经存在毛细血管损伤，长期持续的高血糖状态下，血管胶原与结构蛋白发生非酶性糖基化，毛细血管内膜和基底膜增生增厚，通透性增高，加速神经组织损伤，严重时可导致血管管腔狭窄、血流阻滞或血栓，造成神经组织缺血缺氧而导致DPN的发生和进展[9]。另一方面糖尿病患者微血管血小板聚集，红细胞脆性增大，血凝成分增多，血液处于高凝状态，容易引起血管阻塞而加重组织缺血缺氧。此外，研究发现血管活性因子如一氧化氮（NO）、内皮素（ET）和前列环素（PGI2）等与DPN的发生密切相关，糖尿病合并DPN患者血清中NO水平明显低于正常者，而AGE水平则明显增高，提示NO的下调与DPN的发生发展关系密切[10]。
1.5其他其他学说也被认为可能与DPN的发生有关，包括免疫学说、脂代谢异常、神经营养因子缺乏学说、Schwann细胞学说[11]等，但仍需进一步深入研究来加以证实。
2诊断
目前临床上针对DPN的诊断仍缺乏统一的标准，不同的检测方法所获得的诊断结果不一，而国内外经诊断后的DPN的发生率也有所差别，归纳起来主要有以下几点。
2.1定量感觉检查（QST）感觉进行性减退或丧失是DPN的重要指标，QST是通过检测感觉神经反应来评价感觉病变的特征与程度，也常常被视为评价DPN临床防治有效性的主要终点指标之一[12]。QST有多种测量模式，包括震动觉、温度觉、痛觉等，其中震动觉在DPN前瞻性研究中应用较多，而温度觉对于小神经纤维受累的DPN检出率较高。研究显示在糖尿病无周围神经症状患者中温度觉阈值检查异常率高达91.67%，而感觉神经异常率仅为5833%，提示小神经纤维更容易受到损害，认为QST敏感性较高，可为DPN的临床诊断提供可靠依据[13]。QST的缺点是无法明确定位，而且对末梢神经脑皮质神经质变化敏感性较低，而且耗时较长，因此仍存在一定的局限性。
2.2神经电生理检查电生理学具有高度的可重复性，尤其在评价运动神经传导速度方面能做出较好的预测，田明琴等[14]采用肌电诱发电位仪检测糖尿病和健康人的感觉电流阈值（CPT），并以神经传导速度检查（NCV）作为诊断DPN的金标准，结果显示CPT的灵敏度、特异度、阴性预测值分别为611%、62.5%、78.6%，Kappa值为0.207，提示CPT能有效评估个体感觉通路功能，有利于DPN的临床筛查。NCV包括感觉神经传导速度（SCV）和运动神经传导速度（MSC），其中SCV是DPN早期诊断的敏感指标，有助于提高DPN的早期诊断率。赵连江[15]通过检测发现无症状2型糖尿病周围神经病变患者NCV与正常人存在显著差异，而SCV与MCV异常率也有明显差异，认为NCV对无症状DPN有较高的诊断价值，可作为常规首选方法。当髓鞘、轴索或郎飞结等出现病理改变时NCV即可发生异常，测量NCV有助于评估DPN的存在与否以及分布、程度等，但该法的缺点是对有髓鞘的大神经纤维功能状态敏感度较高，而对小纤维病变或无髓鞘的纤维病变敏感度较低。
2.3其他诊断方法其他方法诸如10 g尼龙丝、128 Hz音叉检查、足底压力测定、皮肤活检、MRI、角膜激光共聚焦显微镜及交感皮肤反应[16]等，也能为DPN的诊断提供病理和微观上的参考依据。
3治疗
3.1基础治疗严格、稳定地控制血糖水平是DPN治疗的基础与关键，通过控制血糖来改善神经细胞营养和血流以阻止非酶糖基化作用，从而达到预防、延缓或阻止DPN发生和进展的目的，而且干预时间越早效果就越明显。大样本的临床试验结果表明，有指导的饮食控制和体育运动有助于糖尿病患者病情的恢复，因此应贯穿治疗的始终，而DPN患者也应进行相应的饮食和运动干预，这也是其他治疗的基础[17]。同时积极控制其他代谢综合征组分如高血压、高血脂、血脂异常、肥胖等，均有助于预防和延缓DPN的发生与发展。
3.2常规治疗针对DPN的常规治疗措施包括纠正代谢紊乱、改善微循环、神经营养和修复及改善氧化应激等。
3.2.1纠正代谢紊乱 醛糖还原酶抑制剂是目前临床使用较广泛且效果较为理想的药物，能抑制醛糖还原酶活性及山梨醇生成，缓解DPN患者临床症状，同时还能改善患者感觉与运动神经功能及NCV，增加神经细胞血供，缓解患者麻木、自发性疼痛等症状[18]。醛糖还原酶抑制剂常用的药物有依帕司他、托瑞司他、菲达瑞斯等。吴桂林[19]口服依帕司他片治疗DPN患者86例，连续治疗3周后患者各种症状评分均明显下降（P<0.05），尺神经、胫神经及正中神经的运动神经传导速度（MNCV）和感觉神经传导速度（SNCV）均较治疗前显著改善（P<0.05），且治疗总有效率达90.70%，取得令人满意的疗效。一项纳入7篇随机对照试验（RCT）和2篇临床对照试验（CCT）共涉及793例患者的系统评价结果显示，单用依帕司他治疗DPN的有效率为75.0%，明显高于对照组的44.9%，且仅有一篇出现不良反应，初步证明了依帕司他治疗DPN的有效性与安全性[20]。
3.2.2改善微循环前列地尔即前列腺E1（PGE1）具有扩张血管、降低血液黏稠度、抑制血小板聚集等作用，同时可清除微血栓，防止血栓形成，能增加神经末梢血流，改善微循环障碍，从而改善神经组织缺血缺氧，促进神经功能恢复。钱峰等人[21]将80例DPN患者进行随机分组后，对照组40例予甲钴胺针剂注射治疗，治疗组40例予前列地尔脂微球载体注射液（凯时）治疗，结果两组患者经治疗后疼痛和麻木感均明显改善，但相比较而言前列地尔改善效果更优（P<0.05），进一步观察显示两组患者正中神经感觉和运动传导速度均显著增加，两组间改善效果相近，提示前列地尔能显著改善DPN患者疼痛和麻木感，同时明显改善NCV。钙离子拮抗剂如尼莫地平、硝苯地平等能阻断钙离子内流，促进周围血管扩张，增加神经末梢血流，改善周围神经缺血缺氧，同时还能对神经组织具有直接的保护作用。陆建宏[22]将DPN患者随机分组后，对照组给予常规治疗，治疗组则加用尼莫地平口服，结果治疗组总有效率和显效率均明显高于对照组（87.30% vs 61.40，36.51% vs 21.05%），治疗组仅2例出现不良反应，经处理后均缓解，提示尼莫地平治疗DPN安全、有效。国外有研究采用钙离子通道拮抗剂尼莫地平、硝苯地平、氨氯地平和地尔硫卓与安慰剂进行随机双盲试验后发现，钙离子通道拮抗剂具有显著的改善血管内皮功能、增加神经末梢周围血流量、促进微血管生长、改善周围缺血缺氧等作用，同时还参与抗炎和抗氧化应激反应，促进NCV传导速度加快，从而缓解DPN患者临床症状[23]。近年来研究发现血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、双嘧达莫、巴曲酶、蝮蛇抗栓酶等对DPN具有确切的疗效，或者与其他药物联合使用而提高对DPN的治疗效果。
3.2.3神经营养和修复甲钴胺是蛋氨酸合成酶的辅酶，也是维生素B12在体内的活性代谢产物，能促进髓鞘形成和受损的神经组织修复，改善神经组织传递及代谢障碍，大量临床研究表明甲钴胺能明显改善糖尿病合并末梢神经病变患者临床症状，对DPN尤其是伴有周围神经损害者具有显著的防治效果[24]。近年来神经生长因子（NGF）已被批准上市并用于DPN的辅助治疗，临床试验结果显示补充外源性NGF后，DPN患者临床症状得到明显改善，自觉症状改善率高达87.3%，明显高于对照组的576%[25]。单唾酸神经节脂（GMI）、三磷酸胞苷二钠（CTP）、小牛血取胆提取物等均有用于治疗DPN的临床报道，也有不同程度的促进DPN患者临床症状改善效果。
3.2.4抗氧化应激硫辛酸（ALA）、依达拉奉、蛋白激酶抑制剂（PKC）等应用较多。αALA被认为是目前已知的效果最强的天然抗氧化剂，具有显著缓解DPN患者临床症状作用，且副作用少。在一项纳入18个RCT共涉及1268例患者的Meta临床分析结果中，硫辛酸治疗组的治疗效果明显优于对照组（OR=1.30，95%CI为1.21～1.39），表明其治疗DPN具有确切的疗效[26]。依达拉奉具有捕获羟自由基的活性及拮抗脂质过氧化反应，缓解组织损伤，改善神经缺血缺氧，从而促进神经传导改善及受损神经组织修复的作用，研究发现依达拉奉治疗后神经传导功能及氧自由基清除能力指标改善幅度均明显高于对照组，其治疗总有效率也明显较高[27]。
3.3对症治疗DPN的对症治疗主要是针对患者疼痛、痛觉异常等采取的治疗措施，轻度疼痛可选用布洛芬、塞来考昔、扶他林等药物，中重度疼痛则选择抗惊厥药、三环类抗抑郁药、抗心律失常药等。三环类抗抑郁药是神经性疼痛的一线治疗药物，其镇痛原理是通过抑制神经突触对神经递质的再摄取来抑制疼痛感受器、提高疼痛阈值，较严重的不良反应有心脏传导阻滞、心律失常等，老年人或有心血管疾病史者需谨慎选用[28]。抗惊厥药的作用是降低神经元钠离子和钙离子内流、抑制GABA、降低兴奋性神经递质谷氨酸的活性，通常在使用三环类抗抑郁药无效者才会考虑使用该类药物[29]。抗心律失常药是通过减慢心率、稳定细胞膜、阻滞钠通道等来发挥镇痛作用。
4结语与展望
综上所述，DPN的发病机制较为复杂，目前认为是多方面因素共同作用的结果，包括多元醇通路、非酶促蛋白质糖基化途径、氧化应激、血管障碍、自身免疫抑制、脂代谢异常等均参与其中。而有关DPN的诊断仍缺乏统一公认的标准，目前仍主要采用定量感觉检查、神经传导速度、皮肤交感反应、肌电图及影像学等方法来进行结合诊断。在治疗上除了常规控制血糖、降血压和血脂、饮食调控和运动疗法等外，一些药物诸如醛糖还原酶抑制剂、前列地尔、甲钴胺、钙离子拮抗剂等也得到较广泛应用，并取得了一定的治疗效果。相信随着对DPN发病机制的深入研究和认识，更具特异性的诊断手段和治疗方案将得到临床使用，从而更有效地治疗DPN，提高患者生活质量。参考文献[1] 中华中医药学会.糖尿病周围神经病变中医防治指南[J].中国中医药现代远程教育，2011，9（22）：119121.
[2] 袁云.糖尿病周围神经病变的临床病理类型以及相关的电生理改变[J].中国糖尿病杂志，2008，16（6）：321323.
[3] 邬磊，刘鹏鹰.依帕司他治疗糖尿病周围神经病变大鼠的疗效评价[J].实用临床医药杂志，2013，17（13）：47.
[4] Shimoshige Y，Enomoto R，Aoki T，et al.The involvement of aldone reductase in alterations to neurotrophin receptors and neuronal cytoskeletal protein mRNA levels in the dorsal root ganglion of streptoaotocininduced diabetic rats[J].Biol Pharm Bull，2010，33（1）：6771.
[5] Schalkwijk CG，Miyata T.Earlyand advanced nonenzymatic glycation in diabetic vascular complications：the search for therapeutics[J].Amino acids，2012，42（4）：11931204.
[6] 张会欣，魏刚，王宏涛，等.周络通胶囊对糖尿病周围神经病变小鼠坐骨神经糖基化终末产物及受体的影响[J].中国实验方剂学杂志，2012，18（23）：168172.
[7] 吴庆秋，杜贞，何兰杰.2型糖尿病大鼠周围神经病变的观察[J].宁夏医学杂志，2011，33（4）：294297.
[8] Hinder LM，VivekanandanCiri A，Mclean LL，et al.Decteased glycolytic and tricarboxilic acid cycle intermediates coincide with peripheral nervous system oxicative stress in a murine model of type 2 diabetes[J].J Endocrinol，2013，216（1）：111.
[9] 刘业强，朱育刚，史丽萍，等.糖尿病周围神经病变患者血管内皮生长因子与可溶性血管内皮生长因子受体2的研究[J].疑难病杂志，2009，8（4）：228229.
[10]冯罡，郑欣，闫素，等.晚期糖基化终末产物、一氧化氮在糖尿病周围神经病变中的作用[J].现代生物医学进展，2010，10（14）：26842686.
[11]成玉泽，李剑波.雪旺细胞在糖尿病周围神经病变发病机制中的作用[J].国际内科学杂志，2009，36（1）：2629.
[12] 姚维昊，高瑞霖.定量感觉检查对早期糖尿病周围神经病变患者诊断的价值[J].实用糖尿病杂志，2011，7（4）：4345.
[13]高瑞霖，姚维昊.应用定量感觉检查诊断糖尿病周围神经病变60例观察[J].吉林医学，2011，32（35）：74407441.
[14]田明琴，李振光，廖云龙，等.感觉电流阈值在糖尿病周围神经病变诊断中的临床应用[J].现代电生理学杂志，2012，19（2）：7275.
[15]赵连江.神经传导速度检测对无症状性糖尿病周围神经病变的诊断价值[J].中国伤残医学，2014，22（8）：151152.
[16]卫静，杨璐，杨利，等.交感皮肤反应在糖尿病周围神经病变诊断中的应用[J].现代生物医学进展，2013，35（13）：69886990.
[17]陆祖谦，丁维.糖尿病周围神经病变诊治进展[J].药品评价，2013，10（17）：3545.
[18]穆媛，宋春青，庄映辉.醛糖还原酶抑制剂治疗糖尿病周围神经病变疗效观察[J].临床荟萃，2011，26（13）：11661167.
[19]吴桂林.依帕司他治疗糖尿病周围神经病变的临床疗效分析[J].中国临床研究，2012，25（9）：873874.
[20]余志龙，韩豫皖，李琦.依帕司他单独使用治疗糖尿病周围神经病变的文献分析[J].西南军医，2010，12（6）：10781079.
[21]钱峰，李辛，祝应俊，等.前列地尔治疗2型糖尿病周围神经病变临床分析[J].中国实用神经疾病杂志，2011，14（1）：3132.
[22]陆建宏.尼莫地平治疗糖尿病周围神经病变63例[J].中国药业，2012，21（9）：53.
[23]Yasu T，Kobayashi M，Mutoh A，et al.Dihydropridine calciumchannel blockers inhibit free fatty acidinduced endothelial and rheological dysfunction[J].Clin Sci（Lond），2013，125（5）：247255.
[24]付庆林，饶高峰.甲钴胺联合前列地尔治疗2型糖尿病周围神经病变的疗效与安全性[J].中国临床药理学杂志，2012，28（7）：490492.
[25]黄昭瑄，尹秀英，黄昭穗，等.外源性神经生长因子对糖尿病周围神经病变的疗效观察[J].临床军医杂志，2010，38（4）：573575.
[26]李延鸿，朱怀军.硫辛酸治疗糖尿病周围神经病变的系统评价[J].实用药物与临床，2010，13（5）：323326.
[27]田探芝，李悦维.依达拉奉对糖尿病神经传导功能及氧自由基清除能力的影响[J].海南医学院学报，2012，18（10）：14121417.
[28]中华医学会糖尿病分会.2010年中国2型糖尿病防治指南[J].中国糖尿病杂志，2012，20（3）：137.
[29]Roth T，Arnold LM，GarciaBorreguero D，et al.A review of the effects of pregabalin in sleep disturbance across multiple clinical conditions[J].Sleep Med Rev，2014，18（5）：261271.
（收稿日期：2015-03-02修回日期：2015-06-07）
（编辑：潘明志）