复方斑蝥胶囊配合高能聚焦超声治疗中晚期原发性肝癌的疗效观察
【摘要】目的：观察复方斑蝥胶囊配合高能聚焦超声（HIFU）治疗中晚期原发性肝癌的临床疗效。方法：43例无手术指征、拒绝或不能耐受化疗的中晚期原发性肝癌患者，随机分为治疗组21例，予复方斑蝥胶囊联合高能聚焦超声治疗，对照组22例，用高能聚焦超声治疗。观察两组患者肝脏肿瘤变化以及AFP定量、症状体征、生活质量等情况。结果：治疗组与对照组的肿瘤局部控制率分别是80.9%、72.7%，无显著性差异（P>0.05）；而治疗组在降低AFP水平（70.6%、37.5%）、改善症状体征（81.0%、45.5%）、提高生活质量（57.2%、27.3%）等方面均明显优于对照组（P<0.05）。结论：复方斑蝥胶囊配合高能聚焦超声治疗可以降低中晚期肝癌的AFP水平，减轻症状体征，改善患者的生存质量。
【关键词】肝癌； 高能聚焦超声； 复方斑蝥胶囊； 生存质量
The clinical efficacy of “Fu Fang Ban Mao Capsule” combined HIFU（High intensity focused ultrasound） in the treatment of advanced primary liver carcinoma.
Zheng Xiaohua Zeng Pengfei Leng Kai
（Zunyi the First People′s Hospital department of hepatobiliary Guizhou Zunyi 563002）
【Abstract】 Objective： To observe the clinical efficacy of “Fu Fang Ban Mao Capsule” combined HIFU（High intensity focused ultrasound） in the treatment of advanced primary liver carcinoma.Methods： 43 patients with advanced liver carcinoma were randomized into study group （“Fu Fang Ban Mao Capsule”+HIFU，n=21） and control group （HIFU，n=22）. The change of liver tumour size， AFP level，symptoms and signs， life quality were followed. .Results： The percentage of local control ratio between study groups and control group were 80.9%、72.7%， no significant（P>0.05）.The decrease of AFP level（70.6%、37.5%），relieve symptoms and signs（81.0%、45.5%）， life quality improvement in study group（57.2%、27.3%），which were significantly higher than that in the control group. Conclusions： “Fu Fang Ban Mao Capsule” might improve the HIFU effects and life quality in patients with advanced liver carcinoma.
【Key words】 Liver carcinoma； HIFU “Fu Fang Ban Mao Capsule”； Life quality
【中图分类号】R735.7 【文献标识码】A 【文章编号】2095-6851（2014）2-0014-03
原发性肝癌是危害人们健康的常见恶性肿瘤之一，由于其发病隐匿，大部分病人确诊时已属中晚期，以致手术机会丧失[1]。近年来，随着介入诊疗技术扩展应用到肿瘤治疗当中，经肝动脉介入化疗联合肿瘤血管栓塞已成为中晚期肝癌的常选治疗手段。尽管介入化疗联合栓塞可延长肝癌患者的生存期，但其毒副反应常导致患者生活质量下降，肿瘤复发也不可避免，远期疗效有限。其它非手术治疗手段如高强度聚焦超声技术以及中医药在治疗中晚期肝癌方面的作用也越来越受到关注。目前肿瘤治疗研究除除单一治疗手段外，多种手段联合应用也是肿瘤治疗研究的重要探索途径。我院从2006年6月至2011年7月，采用复方斑蝥胶囊配合高强度聚焦超声治疗中晚期原发性肝癌患者，取得较好疗效，现整理报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料：本文全部43例中晚期肝癌患者均经病理组织学确诊并符合中华人民共和国卫生部医政司编著的《中国常见恶性肿瘤诊治规范》国内原发性肝癌的临床诊断标准[2]；卡氏评分（KPS）≥50分；已失去手术机会、拒绝或不能耐受化疗；血常规、肝肾功能、心电图检查无超声聚焦刀治疗禁忌；无黄疸、腹水等治疗禁忌；预期生存3个月以上。经患者知情同意后，按数字法将43例入组病人随机分为治疗组（21例）：其中男13例，女8例；年龄33～72岁，平均年龄52岁；AFP阳性（>300 μg/L）17例，阴性4例；肝功能按Child-Pugh分级：A级11例，B级10例；肿瘤最大为12cm×11cm，最小为3cm×4cm。对照组22例：其中男14例，女8例；年龄30～71岁，平均50岁；AFP阳性16例，阴性6例；肝功能Child-Pugh分级：A级16例，B级6例。肿瘤最大为12cm×10cm，最小为3cm×3cm。
1.2 治疗方法：两组病例均给予高强度聚焦超声治疗。治疗机为中国红十字会高强度聚焦超声-2001型。治疗前1天行B超定位并储存定位图像，姿势均取俯卧位。根据患者体格检查、影像学检查结果确定肿瘤位置、大小、形态；根据其与邻近脏器、血管神经的关系，设计和制定HIFU治疗方案[3]。依据肿瘤大小划分层面进行分次治疗，最少3-4次，最多10-12次，人均4.5次。治疗组同时口服贵州益佰公司生产的复方斑蝥胶囊（0.25gx60粒/盒），每次0.75g，每日2次，于超声聚焦治疗第一天开始，连续服用30天为1疗程。
1.3观察指标与评价标准
1.3.1 观察指标 治疗前及治疗后1月检查腹部彩超和（或）肝脏增强CT/MRI，以评价局部肿瘤病灶控制情况；酶联免疫吸附分析法检测血清AFP值的变化；KPS评分评价生活质量。
1.3.2 评价标准
1.3.2.1 近期疗效 参照《临床肿瘤内科手册》中关于介入治疗的疗效判定指标。临床治愈：肿瘤病灶消失或缩小75%以上，MR检查显示肿瘤组织完全液化坏死；明显好转：肿块缩小≥50%，MR检查显示肿瘤组织大部分坏死；好转：肿块缩小≥25%，<50%，MR检查显示肿瘤组织坏死区域占30%-50%；稳定：肿块缩小<25%，MR检查显示肿瘤组织坏死区域≥10%，<30%。进展或恶化：MR检查显示肿瘤组织坏死区域<10%。有效率按临床治愈+明显好转+好转的病例占全部治疗病例的百分比表示[4]。
1.3.2.2 AFP变化 AFP阳性（≥300 μg/L）。完全缓解（CR）：治疗后AFP降至正常；部分缓解（PR）：治疗后AFP下降50%以上；稳定（NC）：治疗后AFP稳定或上升<25%；进展（PD）：治疗后AFP上升>25%[5]。
1.3.2.3 临床症状疗效评价标准 参照《中药新药临床研究指导原则》[6]，将晚期肝癌常见症状包括胁痛、腹胀、纳差、发热、肢肿等按轻重分为4级：无症状计0分，轻度计1分，中度计2分，重度计3分，根据积分法计算疗效指数，疗效指数=（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分×100%。显效为症状消失或疗效指数≥75%；有效为疗效指数≥50%；稳定为25%≤疗效指数<50%；无效为疗效指数<25%。
1.3.2.4 生活质量 通过KPS评分进行评价。显效：治疗后较治疗前提高20分以上；有效：治疗后较治疗前提高10分-20分；稳定：治疗后较治疗前提高<10分或无变化；无效：治疗后较治疗前上升[7]。有效率为显效+有效病例所占百分比。
1.4 统计学方法：采用SPSS17.0软件进行统计学分析，计量资料比较采用t检验，构成比比较采用χ2检验，等级资料比较采用秩和检验，P<0.05差异有统计学意义。
2 结果
2.1 局部肿瘤控制情况 结果如表1所示，超声聚焦治疗1月后复查腹部彩超和（或）肝脏增强CT/MRI检查，治疗组与对照组的有效率（明显好转+好转）分别是80.9%和72.7%，两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。
2.5 毒副反应 高强度聚焦超声治疗时，两组病人出现皮肤灼热感5例，发热出汗3例，未经特殊处理而自行缓解。
3 讨论
中医学理论认为，原发性肝癌的病理机制是内有脏腑气血亏虚，脾虚湿困，气滞血瘀；外有六淫邪毒入侵，虚邪中人，邪凝毒结，日久成疾所致。经历湿阻气滞的肝郁脾虚证到气滞血瘀、湿热、热毒，后期发展至阴虚津亏证，即中晚期肝癌[8]。此时约90%的病人已经失去手术机会。如何辨证论治，调节体内环境，增强抗邪能力将直接影响肝癌的治疗效果及患者的生存质量。
复方斑蝥胶囊是从人参、黄芪、刺五加、斑蝥等中药所提取的扶正抗癌制剂。其中人参可补阳中之阴，阴中之阳，脾胃益气，且具有抗肿瘤血管作用；参芪可以益气升提，振奋精神，其提取物能提高网状内皮细胞吞噬功能，增强T、NK、LAK细胞的抗癌活性；刺五加具有益气健脾，补肾壮骨，提高免疫功能；斑蝥属活血化瘀类抗癌药，能攻毒逐瘀，通过干扰细胞增殖与诱导细胞凋亡而抑制肿瘤细胞生长，起到以毒攻毒的作用。现代药理试验及基础研究证明，去甲斑蝥素可明显抑制人早幼粒白血病细胞株HL-60细胞S期DNA合成，干扰细胞的有丝分裂，从而抑制肿瘤细胞的增殖[9]。现代药理学也证实，人参皂苷、黄芪皂苷、刺五加多糖能增强巨噬细胞、LAK细胞、NK细胞活性，诱导干扰素、白介素、肿瘤坏死因子等细胞因子的产生，从而提高患者免疫功能，达到抑制甚至杀死肿瘤细胞的作用[10]。目前已广泛用于中晚期癌症病人的辅助治疗，在提高患者生存质量方面起着举足轻重的作用。
高能聚焦超声治疗技术（HIFU）是近年来研究较多的一种无创或微创的肿瘤局部治疗方法。其机理主要是利用超声波的可视性、软组织穿透性和聚焦性等物理特点，将体外低能量超声聚焦在体内肿瘤病灶处，通过焦点区高能量超声产生瞬态高温（65-100℃）的热效应、空化效应和机械效应等机理使肿瘤组织产生凝固性坏死。大量临床资料显示，HIFU联合动脉栓塞化疗或中药或单独应用于中晚期原发性肝癌患者，可以快速导致肿瘤细胞坏死，并能增加化疗药物的疗效而发挥较强的局部抗癌作用。同时HIFU具有治疗准确，不损伤正常组织，不增加肿瘤转移的机会，痛苦轻，恢复较快等优势[11]，为失去手术机会、拒绝或不能耐受化疗的中晚期肝癌患者提供了安全有效的局部治疗方法。
本组中晚期原发性肝癌患者通过复方斑蝥胶囊配合HIFU局部治疗，与对照组比较，两组病人的肝脏肿块在HIFU治疗后都出现不同程度地液化坏死，局部肿瘤控制的有效率分别是80.9%、72.7%，差异无显著性。AFP是肿瘤细胞产生的肿瘤标志物，60%-70%的肝癌患者出现不同程度升高，是原发性肝癌诊断的重要依据之一，也与治疗效果关系密切。本研究治疗组AFP 不同程度下降，其部分缓解率（PR）达70.6%，与对照组37.5%比较，差异有统计学意义。由于复方斑蝥胶囊组方中所含的人参、黄芪、刺五加等具有滋阴补阳，益气活血等功能，使患者在抗肿瘤治疗的同时机体得到合理调节，故在临床症状有所改善，两组有效率分别为81%，45.5%，生活质量改善分别为57.2%、27.3%，治疗组明显优于对照组。上述各种结果的机制可能与复方斑蝥胶囊针对中晚期肝癌脾虚肝郁，痰瘀互结证侯，发挥其扶正祛邪，清热解毒、破瘀散结，补益肝肾功效，同时与具有较强的局部抗癌作用的HIFU技术有机地结合，通过攻补兼施，扶正不留邪，祛邪不伤正治疗理念，既减轻患者的痛苦，又能改其善生活质量，而且无明显毒副作用。因此，复方斑蝥胶囊配合高能聚焦超声治疗技术，对于失去手术机会、难以耐受化疗的中晚期原发性肝癌患者，不失为安全有效的治疗方法之一。
参考文献
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