混合型早期胃癌的诊治研究进展
姚明, 孙锋, 孙琦, 陶亮, 王萌
胃癌是最常见的恶性肿瘤之一,是世界范围内排名前三的癌症相关死亡的主要原因[1]。根据日本胃癌分类标准(JCGC),早期胃癌(early gastric cancer,EGC)定义为肿瘤浸润局限于黏膜或黏膜下层,而不考虑淋巴结转移(lymph node metastasis,LNM)的病变[2]。近年来,随着内镜技术的发展,内镜下黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection,ESD)已广泛应用于无淋巴结转移的EGC。日本胃癌协会公布的早期胃癌ESD适应证将胃癌分为分化型和未分化型[3]。混合型早期胃癌无单独适应证,而是将分化成分为主的混合型标本归为分化型,而以未分化成分为主的混合型标本归为未分化型[3-4]。然而,由于组织病理学活检技术的进步,很多术前认为为纯型胃癌的病灶,在ESD术后标本的检查中,发现含有混合性成分。混合型早期胃癌较纯型早期胃癌具有更强的侵袭性,更高的淋巴结转移发生率,ESD可能不适合混合型肿瘤[5-7]。本文对混合型早期胃癌的诊治研究进展做一综述。
混合型胃癌尚无统一定义,目前在临床诊断和研究中应用较广泛的组织学定义源于中村分型、日本胃癌协会(JGCA)、世界卫生组织(WHO)、Lauren分型等胃癌分类体系。中村分型源于对微小胃癌的观察,把其中伴有腺管形成的癌分类为分化型腺癌,反之则为未分化型腺癌,该分型常与JGCA胃癌组织学分型联合应用,其中分化型胃癌包括JGCA胃癌组织学分型中的高-中分化管状腺癌和乳头状腺癌,未分化型胃癌包括低分化实体型、非实体型腺癌、印戒细胞癌和黏液腺癌[3]。上述日本标准并未对混合型腺癌给予明确定义,但其对于分化型或未分化型胃癌的诊断是依据肿瘤中优势(即主要成分在肿瘤中>50%)的组织学类型,因此名义上的分化或未分化型癌实际上即包括出现100%对应组织学的纯型腺癌,也包括同时存在分化和未分化型胃癌的混合体。从这个角度出发,既往的分化和未分化型癌中的混合性病变又可依据优势癌类型分为:以分化型癌为主的混合型胃癌(分化成分>50%)和以未分化型癌为主的混合型胃癌(未分化成分>50%)[8-9]。WHO对于混合型胃癌诊断并不要求不同类型癌的比例,只要出现两种及以上明确组织学形态腺癌的混合体即可诊断,常见以腺管结构形成为主的管状或乳头状腺癌与低黏附性癌或印戒细胞癌混合[10]。Lauren分型与中村分型相似,依据胃癌的组织学结构和生物学行为差异,将胃癌分为肠型、弥漫型、混合型和未分类型,这里的混合型是指出现肠型和弥漫型比例相当的胃癌。本文以下混合型早期胃癌是指同时包含分化型和未分化型胃癌成分。
混合型早期胃癌较单纯型早期胃癌有更高的淋巴结转移率。日本国立癌症中心医院和肿瘤研究所医院的统计数据显示,分化型和未分化型胃癌患者的黏膜淋巴结转移发生率均较低[3]。Gotoda等研究也表明,浸润深度为在500 μm以内的胃黏膜下病变,淋巴结转移的风险较低,而直径<30 mm、分化型胃癌或无脉管侵犯的胃黏膜下的病变没有淋巴结转移的风险[11]。然而,混合型早期胃癌的淋巴结转移率高。其他研究表明,混合型组织学类型具有更强的侵袭性[7,12]。Yang等Meta分析显示,黏膜下早期胃癌淋巴结转移率明显高于黏膜内早期胃癌[13]。分化为主的混合型组淋巴结转移率为20%,纯的未分化型组为21%,纯的分化型组为13%。分化为主的混合型组的发病率远高于纯的分化型组,而与纯的未分化型组几乎相同,所以分化为主的混合型早期胃癌较纯的分化型早期胃癌的淋巴结转移率高。Yang 等Meta分析显示未分化为主的混合型早期胃癌患者发生淋巴结转移和黏膜下侵犯的风险明显高于纯的未分化型早期胃癌患者[14]。
近年来研究表明,混合型组织学是早期胃癌淋巴结转移的危险因素[11,15-17]。Miyamae等[18]报道早期胃癌的混合型组织学类型本身就是淋巴结转移的独立危险因素。Seo等[5]的研究分析显示肿瘤大小、黏膜下浸润、脉管侵犯和混合型组织学是淋巴结转移的独立危险因素,混合型组织学与单纯未分化型组织学同样是早期胃癌淋巴结转移的危险因素。
虽然混合型组织学是淋巴结转移的危险因素,但是分化为主的混合型早期胃癌和纯分化型早期胃癌的远期预后方面,两者均表现出良好的结果[19]。此研究的结果支持日本现行指南将以分化为主的混合型癌定义为分化型癌。
内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection,ESD)是早期胃癌患者的主要治疗方法,这些患者的淋巴结转移风险可以忽略不计[20]。这使得早期胃癌的整块切除和胃保存成为可能,从而避免了侵入性手术。ESD治疗早期胃癌的绝对指征是分化的、直径≤2 cm的且无溃疡的黏膜内癌[21]。Gotoda等[11]在大量病理回顾病例的基础上,对未分化型EGC病例提出了ESD扩大适应证[22-23]。此后,日本和韩国开展了大量的ESD治疗符合扩大适应证的EGC的临床研究。ESD扩大适应证包括:黏膜内肿瘤,分化类型,无溃疡表现,大小>2 cm;黏膜内肿瘤,分化型,表现为溃疡,大小≤3 cm;黏膜内肿瘤,未分化型,无溃疡表现,大小≤2 cm[3,24]。
与单纯型早期胃癌相比,混合型早期胃癌具有更大的肿瘤直径、更深的浸润、更高的脉管侵犯和淋巴结转移率。然后,符合根治性切除标准的分化为主的混合型早期胃癌患者ESD术后无淋巴结转移或胃外复发[25]。日本一项多机构回顾性研究中,在接受胃癌根治术和淋巴结清扫的早期胃癌患者中,肿瘤类型为混合型、分化为主型、有溃疡、肿瘤直径≤3 cm、无脉管侵犯纳入本研究。共纳入来自37家机构的386例患者,均未发生淋巴结转移[26]。这也与其他几项对手术切除标本进行的回顾性研究结果一致,这些研究通常表明,符合当前ESD标准的分化为主的混合型早期胃癌病例没有淋巴结转移[6,27-28]。然而,混合型早期胃癌的主要问题是难以达到根治性切除。肿瘤整块切除率为94.6%,然而完整切除率和治愈性切除率分别为77.8%和55.1%。以分化型为主的混合型早期胃癌由于其中未分化成分术前可能难以发现,导致混合型早期胃癌的治愈性切除率低,因此分化为主的混合型早期胃癌本身是ESD标本研究中发生非治愈性切除的危险因素[29]。
关于混合型早期胃癌治愈性切除率低的原因,在ESD标本的研究中有多种解释。一项关于分化为主的混合型早期胃癌的研究表明,侧切缘阳性是根治性切除率低的最常见原因,这可能是由于边界不清和起源于未分化型成分的癌细胞在黏膜内的侧方扩散[30]。脉管侵犯是此研究中第二常见的原因,这可能与分化为主的混合型早期胃癌的体积更大,更常侵犯富淋巴的黏膜下区域有关[30]。对于未分化为主的混合型早期胃癌,由于垂直切缘阳性导致的不完全切除在未分化为主的混合型早期胃癌中比纯未分化型早期胃癌更常见,但侧切缘受累差异无统计学意义[31]。这可能与由于每种成分的生物学特性不同,在低分化腺癌和印戒细胞癌之间哪种混合成分占优势有关。建议在ESD术前对癌组织进行多点活检,以获得准确的诊断或在ESD中从肿瘤获得更为合适的游离侧切缘。
对于ESD术后的复发率,结果存在差异,如果分化为主的混合型早期胃癌符合根治性切除标准,则ESD术后无淋巴结转移或胃外复发[25]。如果分化为主的混合型早期胃癌达到根治性切除标准,生存率也极好[25]。然而,另一项ESD治疗混合型早期胃癌的研究表明,混合型早期胃癌患者的局部复发率(19.2%)高于单纯分化型(1.7%)或未分化型(9.8%)患者,并且混合型早期胃癌是预测ESD术后局部复发的独立危险因素[32]。
虽然ESD在技术上可以把混合型早期胃癌当做纯未分化型早期胃癌来治疗,但是要注意以未分化为主的混合型早期胃癌要比纯未分化型早期胃癌更具有侵袭性,有更高的淋巴结转移的可能性[6,27],所以对于未分化为主的混合型早期胃癌患者应谨慎选择ESD治疗方案,术后必要时追加外科手术治疗。
日本早期胃癌治疗研究小组进行了一项多中心回顾性研究,以确定非治愈性切除后发生LNM的风险。Hatta等[33]报告了非治愈性切除后的淋巴结转移风险和风险分层系统,建立了一个名为“eCura系统”评分系统,该系统可以根据相关因素分配一个风险评分,并可以预测LNM的风险。根据日本指南[3],内镜相对治愈性切除A(endoscopic curability A,eCura A)和内镜相对治愈性切除B(endoscopic curability B,eCura B)是指ESD术后不需要额外手术的治愈性,内镜非治愈性切除C1(endoscopic curability C1,eCura C1)是指ESD术后需要非手术治疗或密切随访,内镜非治愈性切除C2(endoscopic curability C2,eCura C2)是指ESD术后需要额外手术的治愈性。
组织学类型为以分化型为主的混合型、T1a(M)和未分化成分超过2 cm,但无溃疡的癌症中,可以考虑非治愈性切除(eCura C-2)。非治愈性ESD术后复发而不追加根治性手术的早期胃癌患者则难以实施挽救性手术,生存率较低。远处转移可能是最常见的复发模式[34]。因此,必须告知拒绝追加手术的患者,发现复发后再进行挽救性手术将非常困难。
值得注意的是,当淋巴结转移的可能性增加时,需要行根治性胃切除术+淋巴结清扫术,而不是内镜下切除。然而,淋巴结清扫范围不太可能扩大。在包括日本胃癌治疗指南在内的大多数研究中,即使胃癌侵犯黏膜下层,也多局限于D1淋巴结组,因此推荐D2或更少的淋巴结清扫。在韩国或日本,早期胃癌常规行D1+淋巴结清扫术,当病理结果提示存在混合组织学类型的癌细胞时,首选手术治疗。在这种情况下,清扫D1+范围内的淋巴结[5]。Mikami等[35]研究混合型胃癌的淋巴结转移范围主要为第7、8a站淋巴结。Sun等[36]同样认为对于混合组织类型的黏膜下浸润性EGC应选择根治性切除加淋巴结清扫术。因此,混合型黏膜下浸润性胃癌需要D1+或D2淋巴结清扫。
Komatsu等[37]将接受胃癌根治术并淋巴结清扫的患者分为混合型和非混合型,比较其长期预后。研究表明,混合型患者的5年疾病特异性生存率低于非混合型患者(96.5%vs99.5%)(P<0.005)。多因素Logistic回归分析显示,混合型早期胃癌与预后不良独立相关。混合型早期胃癌较单纯型胃癌有更高的淋巴结转移风险。一项对376例手术切除的黏膜下癌的研究表明,未分化为主的混合型早期胃癌比分化为主的混合型早期胃癌或单纯型早期胃癌有更高的淋巴结转移率[27]。另一项对410例手术切除的黏膜内早期胃癌的研究也表明,未分化为主的混合型早期胃癌比分化为主的混合型早期胃癌具有更高的淋巴结转移风险[6]。目前日本胃癌治疗指南[3]并未涉及混合型早期胃癌,但由于混合型早期胃癌生物学行为更差,在某些情况下单独处理可能会更好。
另外未分化癌主要由印戒细胞癌(SRC)、低分化癌和黏液性腺癌组成,研究表明,早期SRC的LNM发生率较低,生存率较高[38]。混合型早期印戒细胞癌一般指印戒细胞比例低于50%并含有其他种类癌细胞的早期胃癌。一项回顾性研究的多因素回归分析[39],证实低分化为主混合SRC成分型是相对于SRC(肿瘤细胞中印戒细胞比例>50%)淋巴结转移的独立危险因素。此外,考虑到低分化为主混合SRC成分型的高淋巴结转移率,外科手术切除可能是较ESD更好的治疗方法。
混合型早期胃癌较单纯组织学类型早期胃癌可能具有更高的淋巴结转移风险、更差的生物学行为。虽然分化为主的混合型早期胃癌符合ESD适应证,但仍需根据术后病理进一步确认治愈度。未分化为主的混合型早期胃癌患者应谨慎选择ESD治疗方案,还需要更多研究证实。目前,国内外胃癌相关指南缺乏混合型胃早癌的分类,相应的临床治疗方案的制定也是基于分化型和未分化型早癌,混合型胃癌有其独特的表现,因此有必要寻求进一步的临床证据,来决策是否需要制定针对混合型早癌的治疗原则。
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