放化疗联合抗血管形成药靶向治疗非小细胞肺癌的临床研究
【摘要】 目的：探讨放化疗联合抗血管形成药物重组人血管内皮抑制素靶向治疗非小细胞肺癌的临床有效性与安全性。方法：以2012年1月-2016年9月笔者所在医院肿瘤科80例非小细胞肺癌患者为研究对象，依据治疗方法不同分为两组。试验组40例，患者放化疗同期联合抗血管形成药物靶向治疗，用药重组人血管内皮抑制素；对照组40例，患者单纯放化疗。对比观察两组临床疗效，统计毒副反应发生率。结果：试验组肿瘤客观缓解率（52.50%）高于对照组（37.5%），疾病控制率（92.50%）高于对照组（80.00%），比较差异有统计学意义（P<0.05）。试验组骨髓抑制52.50%，胃肠道反应70.0%，放射性损伤42.5%，肝肾功能损伤10.0%，各指标与对照组比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论：放化疗联合抗血管形成药靶向治疗非小细胞肺癌协同作用良好，可显著增强肿瘤抑制效果，提高疾病控制率，对改善患者预后具有积极作用，而且联合治疗未明显增加毒副反应，应用安全可靠，值得推广使用。
【关键词】 非小细胞肺癌； 放疗； 化疗； 抗血管形成药； 靶向治疗
doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.11.012 文献标识码 B 文章编号 1674-6805（2018）11-0025-03
原发性支气管肺癌（简称肺癌）是临床常见致死性恶性肿瘤，起源于支气管黏膜或腺体，近年发病率增高明显，现分别居男性恶性肿瘤第一位和女性恶性肿瘤第二位，也是导致癌症相关性死亡的重要原因，文献[1]报道占所有癌症死亡的33%，严重危害人群生命健康。依据病理学，肺癌可分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC）两种，其中后者是肺癌常见类型，构成比占80%以上。由于起病隐匿，多数NSCLC于中晚期确诊，已错失手术最佳时机，临床治疗主要采用以放疗和化疗为主的综合疗法，以延缓肿瘤进展，延长患者生存。靶向治疗指在细胞分子水平上针对致癌位点进行药物治疗以促使肿瘤细胞特异性死亡，是现阶段肿瘤研究的热点，我国近年基于内皮抑素自主研制出了新型抗肿瘤靶血管药物重组人血管内皮抑制素，在NSCLC靶向治疗研究上取得巨大进步。文章现以笔者所在医院近年收治NSCLC患者为例，对重组人血管内皮抑制素靶向治疗联合放化疗的临床效果进行分析和探讨，旨在为提高不可切除NSCLC的治疗效果提供借鉴和参考，具体报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
以2012年1月-2017年9月笔者所在医院肿瘤科80例NSCLC患者为研究对象，纳入标准：（1）组织病理学检查确诊TNM Ⅲ期或Ⅳ期非小细胞肺癌；（2）首次就诊，既往未行相关治疗；（3）KPS评分≥60分；（4）放化疗适应证；（5）预计生存期≥3个月；（6）依从性良好，治疗配合，随访全面，资料齐全；（7）签署知情同意书。排除标准：（1）合并其他恶性肿瘤；（2）合并小细胞肺癌的混合型肺癌；（3）放化疗禁忌证；（4）心肾功能不全；（5）过敏体质或既往生物制剂过敏反应史；（6）中途退出或失访。依据治疗方法不同分为两组。试验组（40例）：男26例，女14例；年龄30～70岁，平均（53.6±7.1）岁；鳞癌23例，腺癌14例，大细胞癌2例，混合型肺癌1例；TNM Ⅲ期21例，Ⅳ期19例。对照组（40例）：男24例，女16例；年龄31～70岁，平均（53.8±7.4）岁；鳞癌22例，腺癌14例，大细胞癌2例，混合型肺癌2例；TNM Ⅲ期22例，Ⅳ期18例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 方法
1.2.1 对照组（放疗同期化疗） 放疗采用三维适形技术，治疗前CT增强扫描，数据上傳治疗计划系统，勾画肿瘤靶区、临床靶区及危及器官，并最终经优化形成计划靶区（PTV）。处方：95%PTV，2 Gy/d，5 d/周，总剂量50～64 Gy。
化疗采用DP方案或GP方案。DP方案：多西他赛75 mg/m2，第1天静滴，顺铂25 mg/m2，第1～3天静滴，21 d为一疗程。GP方案：吉他卡宾1 000 mg/m2，第1、8天静滴，顺铂25 mg/m2，第8～10天静滴，21 d为一疗程。患者化疗与放疗同期进行，完成疗程3～6个，用药期间加强营养支持，常规予以止吐等对症治疗。
1.2.2 试验组（放化疗同期靶向治疗） 本组放疗方法、化疗方案及疗程等均同对照组，在此基础上联合抗血管形成药靶向治疗。治疗用药重组人血管内皮抑制素注射液（恩度），用法用量：本品7.5 mg/m2混以0.9%氯化钠注射液500 ml缓慢静脉滴注，1次/d，连续给药14 d，休息7 d，共计21 d为一疗程，首次用药与患者化疗第1天同步。患者完成靶向治疗3～6个疗程，用药期间定期检查血常规、心电图及肝肾功能，加强一般治疗。
1.3 观察指标与评价标准
疗程结束后，对比观察两组近期疗效。疗效评估依据CT复查影像，评价标准参照WHO关于实体瘤疗效的评价标准拟定。完全缓解（CR）：可见肿瘤病灶完全消失；部分缓解（PR）：肿瘤病灶最大两径乘积缩小50%以上；稳定（SD）：肿瘤病灶最大两径乘积缩小不足50%或增大不超过25%；进展（PD）：肿瘤病灶最大两径乘积增大小于25%，或出现新病灶[2]。客观缓解率=CR+PR；疾病控制率=CR+PR+SD。
治疗期间，统计两组毒副反应。毒副反应评价依据WHO化疗毒副反应分级标准和RTOG急性放射损伤分级标准[3]，分为0～Ⅳ级。计算方法：毒副反应率=毒副反应Ⅰ～Ⅳ级患者数之和/总病例数×100%。
1.4 统计学处理
以SPSS 17.0软件进行统计分析，计量资料（x±s）表示，采用t检验，计数资料以百分率（%）表示，采用字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 結果
2.1 两组近期疗效比较
试验组NSCLC客观缓解率和疾病控制率均高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。
2.2 两组毒副反应比较
试验组各类毒副反应发生率与对照组比较差异无统计学意义（P>0.05），见表2。
3 讨论
化疗是现阶段治疗不能手术切除NSCLC的主要手段，临床多采用第三代化疗新药联合铂类药物的治疗方案，以控制肿瘤进展，延长患者生存。但是，单纯化疗效果欠理想，文献[4]报道肿瘤客观缓解率不足30%，而采用联合放射技术的综合疗法进行NSCLC治疗，虽在提高疗效上具有一定积极作用，但从现有医疗技术及研发水平来看，短期内在放疗及传统抗肿瘤药物领域显著提高NSCLC疗效及患者生存曲线已较为困难。
近年，随着肿瘤研究的深入，癌症治疗观念及模式已经从传统的细胞攻击逐渐转向靶向治疗[5]。特别是在确认血管生成对实体肿瘤生长和转移的促进作用以后，抗血管形成靶向治疗得到临床的高度重视，目前已经成为肿瘤研究的热点[5]。靶向治疗开创了肿瘤化疗新领域，不同于传统的细胞广泛毒化疗，其用药能通过作用于明确的致癌位点来发挥特异性抗肿瘤效果，使治疗更具针对性，从而大大降低细胞毒性，减少化疗毒副反应，增加治疗效果[6]。
重组人血管内皮抑制素是我国自主研制的血管生成抑制类生物制品，能通过特异性结合血管内皮细胞来抑制肿瘤新生血管的迁移并诱导其凋亡，从而阻断血管形成，切断营养供给，达到抑制肿瘤增殖、转移及促进肿瘤萎缩的效果[7]。目前，重组人血管内皮抑制素靶向治疗联合化疗已经成为我国晚期NSCLC一线治疗标准方案，两者的联合作用已经得到证实和肯定[8]。有研究在肺癌PC、DP和NP方案化疗同期予以患者重组人血管内皮抑制素均不同程度地提高了疾病控制率（P<0.05），效果显著[9]。而在与放疗的联合应用方面，目前关于重组人血管内皮抑制素对放疗增敏作用的研究已经开展并取得初步成果[10]。有研究发现，长期放疗会增加血管内皮生长因子表达，使肿瘤产生放射抗拒，降低疗效，而重组人血管内皮抑制素能下调血管内皮生长因子核糖核酸及蛋白的表达，从而减轻抗拒，提高化疗效果[11]。
目前，临床关于重组人血管内皮抑制素同期联合放化疗治疗NSCLC的报道较少。本次临床研究结果显示，试验组肿瘤客观缓解率和疾病控制率均高于对照组，毒副反应则无明显差异，表明化疗、放疗和重组人血管内皮抑制素靶向治疗三者机制互补，联合效应强，可有效提高NSCLC治疗效果，且不明显增加毒副反应，应用安全可靠[12]。但时值得注意的是，重组人血管内皮抑制素可产生心脏毒性，临床应用需严格排除禁忌证，同时加强对患者的心电监护，以进一步保证用药安全，提高治疗效果。
参考文献
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（收稿日期：2017-10-27）